Rinsho Shinkeigaku
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Review
COVID-19 and stroke
Kuniyasu WadaYoichiro HashimotoMakoto NakajimaMitsuharu Ueda
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2020 Volume 60 Issue 12 Pages 822-839

Details
要旨

新型コロナウイルス感染症(corona virus disease 2019,以下COVID-19と略記)の流行により,脳卒中診療は大きく変貌しており,受診数減少,受診遅延,recombinant tissue plasminogen activator静注療法や機械的血栓回収療法の施行数減少などが報告されている.既報告ではCOVID-19患者の1.1(0.4~8.6)%程度に脳卒中が合併している.特徴は,虚血性脳卒中,特に潜因性脳梗塞や大血管病変合併例が多く,D-ダイマー高値例が多く,心血管危険因子を持つ患者での発症が多く,転帰不良例が多いことなどである.また本疾患では動脈血栓塞栓症より静脈血栓塞栓症が多く,急性冠症候群より脳卒中発症が多い.安全で有効かつ迅速な治療を完全な感染対策下で行うprotected code strokeが提案されている.

Abstract

Due to the pandemic of corona virus disease 2019 (COVID-19), the stroke medical care system is unavoidably undergoing major changes such as a decrease in the number of stroke patients receiving consultation, delay in consultation, and a decrease in the number of intravenous thrombolysis and mechanical thrombectomy procedures. Stroke incidence in COVID-19 patients is approximately 1.1%. The features of stroke with COVID-19 have been elucidated: higher incidence in ischemic stroke than hemorrhagic stroke, increasing number of young patients, high D-dimer levels, and higher risk in elderly patients with cardiovascular risk factors such as hypertension and diabetes. In patients with COVID-19, venous thromboembolism is more common than arterial thromboembolism, and stroke is more common than acute coronary syndrome. Protected code stroke (PCS) has been proposed which provides safe, effective and prompt treatment under complete infection control.

1. はじめに

脳卒中,特に脳梗塞はrecombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)静注療法による血栓溶解療法(intravenous thrombolysis,以下IVTと略記)や機械的血栓回収療法(mechanical thrombectomy,以下MTと略記)の登場により,治療可能な時代となってきた.これらの治療を多くの脳梗塞患者に提供するためには,専門性と時間との戦いの両立が必要であり,救急搬送段階からcode stroke発令の下で脳卒中診療が開始されるような地域や院内のシステム構築が,全世界で行われ始めている.

2020年になると新型コロナウイルス感染症(corona virus disease 2019,以下COVID-19と略記)が流行し,患者増加につれて呼吸器感染症の範疇にとどまらず,様々な病態を引き起こすことが報告され,COVID-19患者に発症する脳卒中,特に脳梗塞も注目されるようになった.COVID-19は,脳卒中診療体制にも大きな影響をあたえ,医療従事者の感染防御を考慮したprotected code stroke(PCS)の提案がなされるなど,COVID-19流行下の脳卒中診療のあり方も変わりつつある1

ここでは,各国からの報告をもとに,COVID-19患者の脳卒中の特徴,COVID-19流行下の脳卒中診療体制の変化,わが国における今後の課題についてまとめた.

2. COVID-19

2019年12月に中国武漢で原因不明の肺炎患者が報告され,2020年1月にはその原因が新種のコロナウイルスであることが確認された.1月9日には最初の死者が報告され,同症が生命をも脅かす疾病であることが伝えられた.同症は中国から世界へ拡大,1月16日に日本でも初の感染者が確認された.2月1日「新型コロナウイルス感染症を指定感染症として定める等の政令」が施行され,「新型コロナウイルス感染症」と定められた.2月11日には,International Committee on Taxonomy of Viruses(ICTV)がこのウイルスをsevere acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2)と分類,命名した.WHOがその感染による疾患をCOVID-19と命名した.3月11日には,ついにWHOが世界各地での流行についてパンデミック相当との見解を示した.

3. 初期のCOVID-19の報告

2020年1月の武漢Chenらの報告では,99例のCOVID-19患者の重症肺炎という特徴を中心に述べられ,神経症候や脳卒中の記載はほとんどなかった2.同時期の武漢Wangらの138例の報告,中国全土の情報をまとめたGuanらの1,099例の報告でも,主に呼吸器症状に言及しており,血栓症や脳卒中の記述はなかった34

3月には韓国のKangらが70歳以上,心筋梗塞(myocardial infarction,以下MIと略記)や脳梗塞の既往,不整脈,高血圧などの基礎疾患がある患者の死亡率が高いことを報告し,Aggarwalらは脳卒中の既往があるとCOVID-19が2.55倍重症化しやすいことを示した56.Qinらも同様に脳卒中の既往があるとCOVID-19患者は,急性呼吸窮迫症候群になりやすく,退院率が低く,死亡率が高いことを示した7

4. 初期の脳卒中の報告

Maoらは武漢でCOVID-19患者214例中78例(36.4%)が神経症候を呈し,6例(2.8%)が脳卒中を発症,重症例では88例中5例(5.7%)が脳卒中を発症したと報告した8.Liらによる同施設の報告では,5.8%で脳卒中が発症し,高齢者,重症例に多い傾向にあり,高血圧,糖尿病,脳卒中既往を有する例に多く,死亡率は38%と報告された(のちに脳卒中発症率4.6%,死亡率55%に修正)9.Zhouらは,COVID-19発症から2週間頃に虚血性脳卒中発症が多いとしている10

オランダのKlokらは,ICU治療患者184例の血栓性合併症発生率が31%で,静脈血栓塞栓症が多いものの,脳梗塞5例(2.7%)を含む動脈系にも生じることを示した11

フランスのHelmsらは,ICU治療患者の84%に神経合併症が見られ,MRIを施行した13例中3例で無症候性脳梗塞が見られたと報告した12

イタリアのLodigianiらは,血栓塞栓性合併症は低分子ヘパリンによる予防にも関わらず7.7%に見られ,静脈系に多く,動脈系ではMIより脳梗塞が多いことを示した13

5. COVID-19患者に発症する脳卒中の特徴

世界各国が都市のロックダウンを実行し,日本も緊急事態宣言下だった4月下旬,ニューヨークで「COVID-19患者で脳卒中,しかも若年の脳卒中が多い」と報道され,論文でも報告された.パンデミック期の2週間に,50歳未満のlarge vessel occlusion(LVO)患者5例が入院し,全員SARS-CoV-2陽性だった.非パンデミック期の50歳未満のLVO患者は2週間平均0.73例で,パンデミック期はその約7倍と強調していた14

このころになると,各国からCOVID-19患者に発症した脳卒中の症例報告が続くことになる.Table 1に42報告102例を公開された順に,国や地域,都市とともにその特徴を示す14)~55.この102例のうち,虚血性脳卒中が90例(男63例,女26例,性別不明1例,平均61.4歳)と大半を占めており,脳内出血が6例,脳静脈血栓症が3例,くも膜下出血,網膜中心動脈閉塞症,posterior reversible encephalopathy syndrome(PRES)が1例ずつだった.

Table 1  Case reports of strokes in patients with corona virus disease 2019 (COVID-19).
No. Epub Date Author City,
Country/Region
Number of cases Age/Gender Method for COVID-19 definitive diagnosis COVID-19 Severity Intubation/ICU management Brain imaging for diagnosis Stroke Subtype Reperfusion therapy (IVT/MT) COVID-19 diagnostic timing serum D-dimer level (reference range, unit) Outcome Characteristic
1 2020/3/27 Sharifi-Razavi A15) Sari, Iran 1 79M PCR+ Mild NR CT ICH NP S→C NR NR ICH with no anticoagulation
2 2020/3/31 Zhao J16) South of China 1 60M NR Mild NR MRI LVO NP S→C NR Severe Right LVO, MT indication, Pandemic did not allow MT.
3 2020/4/21 Moshayedi P17) Los Angeles, CA, United States 1 80sM PCR+ Severe Intubation -  ICU + CT+MRI LVO NP C→S NR Death Stroke developed during hospitalization for MI  MCA(M1) occlusion
4 2020/4/22 Zhou B18) Xi’an, China 1 75F PCR+ Severe Intubation -  ICU + CT LVO NP C→S 0.83 (0–0.5 μg/ml) Poor Brain infarcts in right ACA, MCA, letf ACA distribution  Subsequently developed VTE
5 2020/4/28 Avula A19) New York, NY, United States 4 73M, 83F, 80F, 88F PCR+ Severe: 3  Mild: 1 Intubation +: 3/4  ICU NR CT: 1  CT+CTA: 2  CT+MRI: 1 LVO: 4 NP S→C: 4 13,966  3,442 (0–230 ng/ml) Death: 3  Poor: 1 All cases are elderly patients and LVO.
6 2020/4/28 Oxley TJ14) New York, NY, United States 5 33F, 37M, 39M, 44M, 49M PCR+ Mild: 5 Intubation NR  ICU +: 1/5 CT+CTA+CTP+MRI: 2  CT+CTA+MRI: 2  CT+CTA+CTP: 1 LVO: 5 IVT+MT: 1  MT: 3 S→C: 5 460  52  2,230  13,800  1,750 (0–500 ng/ml) Poor: 4  Good: 1 2020.3.23–2020.4.7 (2 weeks): 5LVOs <50 years of age were hospitalized  Average for the past year: 0.73LVOs hospitalized in 2 weeks
7 2020/4/29 Hughes C20) Bangor, Wales, United Kingdom 1 59M PCR+ Mild Intubation - ICU - CT+CT venogram CVT NP S→C NR Good Stroke developed 4 days after the onset of respiratory symptoms  Improved with anticoagulant therapy
8 2020/4/30 Beyrouti R21) London, United Kingdom 6 64M, 53F, 85M, 61M, 83M, 73M PCR+ Severe: 5  Mild: 1 Intubation NR  ICU+ 2/6 CT: 2  MRI: 3  CT+CTA: 1 LVO: 6 IVT: 2 C→S: 5  S→C: 1 >80,000  7,750  16,100  27,190  19,450  1,080 (<1,000 μg/l) Death: 1  NR: 5 Lupus anticoagulant was positive in 5/6 patients.
9 2020/4/30 Al Saiegh F22) Philadelphia, PA, United States 2 31M  62F PCR+ Mild Intubation +: 2  ICU NR CT: 1  CT+CTA: 1 SAH  LVO NP S→C: 2 NR Poor: 2 Patient with SAH underwent placement of an EVD  Patient with LVO underwent a decompressive hemicraniectomy  Negative for SARS-CoV-2 in CSF even positive with nasal swab
10 2020/4/30 González-Pinto T23) Cruces, Bilbao, Spain 1 36F PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA LVO NP S→C 7,540 (ng/ml) Death A free-floating thrombus in the ascending aorta with no signs of aortic atheromatosis revealed with CTA
11 2020/5/4 Viguier A24) Toulouse, France 1 73M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA+CTP LVO NP S→C 2,220 (ng/ml) Good Large intraluminal floating thrombus was revealed with CTA.  It has disappeared with anticoagulant therapy.  Antiphospholipid antibodies were negative.
12 2020/5/6 Tunç A25) Sakarya, Turkey 4 45F, 67F, 72M, 77M PCR+ Mild: 4 Intubation -  ICU - CT+MRI: 4 LVO: 2  SVO: 2 NP S→C: 4 803  1,040  644  378 (0–500 ugFEU/l) Poor: 2  Good: 2 One patient had DM at the age of 45 and developed LVO.  3 patients were 67–77 years of age, relatively older.
13 2020/5/8 Salahuddin H26) Toledo, OH, United States 1 75M Thorax CT findings Severe Intubation -  ICU - CT+CTA+CTP LVO NP S→C NR Death The patient was diagnosed with COVID-19 after stroke diagnosis, required intubation and died from respiratory failure within 2 days.
14 2020/5/11 Co COC27) Manila, Philippines 1 62F PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA LVO IVT S→C 1,160 (0–246 ng/ml) NR (stiil In hospital) The patient developed stroke during hospitalization for mild COVID-19.  First reported IVT in a patient with COVID-19 (according to the author).
15 2020/5/12 Valderrama EV28) New York, NY, United States 1 52M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA+CTP LVO IVT+MT S→C >10,000 (ng/ml) Good Stroke developed 7 days after the onset of respiratory symptoms.  The patient with left MCA occlusion was treated with IVT and transferred to CSC.  Reperfusion was achieved with MT.
16 2020/5/14 Goldberg MF29) Baltimore, MD, United States 1 64M PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CTA LVO NP S→C Increased (no numerical description) NR The first case of COVID-19-related brain infarcts that includes brain imaging at multiple time points and CTA (according to the author).
17 2020/5/19 Gill I30) Queens, NY, United States 1 79F PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA+CTP LVO MT S→C 8.24 (units) NR (stiil In hospital) Reperfusion was achieved with MT.  Pulmonary embolism also developed and treated with anticoagulation.
18 2020/5/20 Morassi M31) Brescia, Italy 6 64M, 75M, 82M, 76F, 57M, 57M PCR+ Severe: 5  Mild: 1 Intubation +: 2  ICU +: 2 CT: 2 CT+CTA: 3 CT+MRI: 1 LVO: 2 SVO: 2 ICH: 2 NP C→S: 5  S→C: 1 7,744  NR  NR  1,381  2,866  NR (0–500 ng/ml) Death: 5  Poor: 1 4 ischemic strokes, 2 hemorrhagic strokes during anticoagulant therapy
19 2020/5/25 Seabra C32) Penafiel, Portugal 1 82F Thorax CT findings Severe Intubation -  ICU - CT+CTA LVO NP S→C NR Death (renal dysfunction) Hospitalized for left MCA occlusion. SARS-CoV-2 negative on admission. After the respiratory condition worsened, it turned positive.
20 2020/5/26 Duroi I33) Ronse, Belgium 1 74F PCR+ Severe Intubation +  ICU NR CT LVO NP C→S 2,504–3,941 (0–500 ng/ml) Death Hospitalized with COVID-19.  Left ICA occlusion developed after intubation.
21 2020/5/28 Fara MG34) New York, NY, United States 3 33F  77F  55M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA+MRI: 1  CT: 1  CT+CTA: 1 LVO: 3 NP S→C: 3 only pt.2  Increased (no numerical description) NR Patients with intracranial vascular occlusion due to thrombus in ICA and CCA. Thrombus disappeared with anticoagulant therapy in 2/3 patients.
22 2020/6/5 Agarwal A35) New Delhi, India 2 56M  72M PCR+ Severe: 1  Mild: 1 Intubation +  ICU NR CT: 2 ICH NP S→C  S→C NR Poor: 1  Death: 1 11 ischemic, 14 hemorrhagic stroke patients were hospitalized during the pandemic, including 2 COVID-19 patients with hemorrhagic stroke
23 2020/6/6 Chibane S36) Montreal, Canada 1 66F PCR+ (post-mortem) Severe Intubation -  ICU NR CT LVO NP S→C >4,400 (μg/l) Death SARS-CoV-2 negative on admission for respiratory symptoms. Left MCA occlusion developed. SARS-CoV-2 positive confirmed after death.
24 2020/6/6 Cavallieri F37) Reggio Emilia, Italy 1 33M PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CTA LVO NP S→C 3,728 (<250 ng/ml) Poor Because of bilateral cerebellar infarction, the patient underwent a neurosurgical decompression of the posterior cranial fossa.
25 2020/6/9 Guillan M38) Madrid, Spain 1 67M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+MRI LVO NP C→S 1,777 (μg/l) NR (stiil In hospital) Patient of multiple brain infarction without embolic source SARS-CoV-2 is negative, cells and proteins are increased in CSF.
26 2020/6/9 Williams OH39) London, United Kingdom 1 38F PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA+MRI SVO NP S→C NR Good Multiple internal border zone infarcts in a patient with COVID-19 and CADASIL diagnosed by mutations in the NOTCH3 gene and family history.  Anticardiolipin antibodies was elevated.
27 2020/6/11 Khan M40) Dubai, United Arab Emirates 22 Ave. 46.3 M: 20 PCR+ NR NR CT: 3  CT+CTA: 19 LVO: 16  Other: 6 IVT: 2  MT: 2 C→S: 4  S→C: 18 4.4 ± 6.4 (mean ± SD) (ng/ml) Death: 6  Poor: 14  Good: 2 The majority of patients were young men who developed LVO with poor outcome.
28 2020/6/16 Mahboob S41) Reno, NV, United States 1 58F PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CTA LVO NP S→C NR Death The patient was diagnosed with COVID-19 after stroke diagnosis. Respiratory failure rapidly deteriorated and died.
29 2020/6/17 Sharifi-Razavi A42) Sari, Iran 3 88F  85F  55M PCR+ Severe Intubation +: 3  ICU +: 3 CT: 3 LVO: 3 NP S→C: 3 NR Death: 1  Poor: 2 The patients were diagnosed with COVID-19 after stroke diagnosis. Respiratory failure rapidly deteriorated.
30 2020/6/18 Chougar L43) Paris, France 1 72M PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CT venogram CVT NP S→C NR Death CVT (hemorrhagic brain infarction) developed with paralysis/convulsion 
Negative for SARS-CoV-2 in CSF even positive with nasal swab
31 2020/6/18 Hanafi R44) Sacramento, CA United States 1 65M PCR+ Moderate Intubation -  ICU - CT+MRI Other NP C→S NR NR The patient had extensive cerebral small-vessel ischemic lesions resembling cerebral vasculitis in a characteristic combined imaging pattern of ischemia, hemorrhage, and punctuate postcontrast enhancement.
32 2020/6/18 Acharya S45) Staten Island, NY, United States 1 60M PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CTA CRAO NP C→S 42,131 (no unit description) NR CRAO secondary to COVID-19 disease
33 2020/6/24 Princiotta Cariddi L46) Varese, Italy 1 64F PCR+ Severe Intubation +  ICU + CT+CTA+MRI PRES NP C→S NR NR PRES in a COVID19 patient
34 2020/6/24 D'Anna L47) London, United Kingdom 8 63F, 83M, 88M, 77M, 71M, 55M, 79M, 70M PCR+ Severe: 4  Moderate: 4 NR CT: 4  CT+CTA: 3  CT+CTA+MRI: 1 3LVO  4SVO  1ICH IVT: 1 C→S: 5  S→C: 3 9,709  1,256  >2,000  3,846  1,557  NR  NR  5,952 (<500 ng/ml) Poor: 1  Good: 7 5/8 patients developed during hospitalization  NIHSS median is 5
35 2020/6/27 Baudar C48) Brussels, Belgium 1 33F PCR+ Mild Intubation -  ICU - MRI CVT NP S→C 902 (<500 ng/ml) Good The patient was on oral contraceptives. BMI 34.6. Convulsion is the onset symptom. SARS-CoV-2 positive after CVT diagnosis. Improved with anticoagulant treatment.
36 2020/6/29 Zhai P49) Wuhan, Hubei, China 1 79M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT SVO NP S→C NR Good The patient hospitalized for right limb mild weakness and was later diagnosed with COVID-19.
37 2020/7/1 Lima CFC50) Fortaleza CE, Brasil 1 89F PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA LVO NP S→C NR NR The patient had a cold-like symptom for 2 weeks, developed right hemiplegia, aphasia, and was diagnosed with left M2 obstruction by CTA.
38 2020/7/2 Gulko E51) New York, NY, United States 2 53F  49M NR NR NR CT+CTA+MRI CT+CTA LVO NR NR NR NR 1) Right proximal ICA thrombus (1 cm) was visualized.  2) Thrombus extending from the left CCA to ICA was visualized.  No risk of atherosclerosis in both patients
39 2020/7/2 Mohamud AY52) Detroit, MI, United States 6 55M, 78F, 62M, 74M, 59M, 67M PCR+: 5  Thorax CT findings: 1 NR NR CT+CTA: 3  CT+CTA+CTP: 2  CT+CTA+MRI: 1 6LVO IVT: 1  MT: 3 C→S: 6 3.02  3.95  14.17  >20.00  4.88  >20.00 (<0.5 mgFEU/ml) Poor: 4  Good: 2 All patients had vascular risk factors including diabetes (83%), hyperlipidemia (100%), and smoking (17%).  NIHSS 24~30
40 2020/7/2 Morjaria JB53) Harefeld, United Kingdom 1 75M PCR+ Severe Intubation -  ICU + CT+MRI LVO NP C→S 1,034–8,974 (0–240 ng/ml) Poor Paraplegia with bilateral ACA occlusion.
41 2020/7/7 Saggese CE54) Rome, Italy 1 62M PCR+ Mild Intubation -  ICU - CT+CTA LVO IVT S→C 1,510 (<278 ng/ml) Good Patient with multiple vascular risk factors was treated with rt-PA with improvement of neurologic deficits and was diagnosed with COVID-19 after stroke diagnosis,
42 2020/7/7 Maldonado Slootjes S55) Brussels, Belgium 1 74unknown NR Mild Intubation -  ICU - CT+CTA LVO IVT+MT C→S NR Good Sudden onset with left hemiplegia and aphasia. NIHSS 16 → 25. ICA T occlusion with CTA. IVT was performed within 3 hours, and TICI3 was achieved in MT. NIHSS1 after 72 hours.

M: male, F: female, Ave.: average, unknown: gender unknown, PCR+: positive for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) using the reverse transcription-polymerase chain reaction, NR: not reported, CTA: CT angiography, CTP: CT perfusion, ICH: nontraumatic intracerebral hemorrhage, LVO: large vessel occlusion, CVT: cerebral venous thrombosis, SAH: subarachnoid hemorrhage, SVO: small vessel occlusion, CRAO: central retinal artery occlusion, PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome, NP: not performed, MT: mechanical thrombectomy, IVT: intravenous thrombolysis, S→C: patient diagnosed with COVID-19 after the onset of stroke, C→S: patient who developed stroke after diagnosis of COVID-19, FEU: Fibrinogen Equivalent Units, MI: miocardial infarction, MCA: middle cerebral artery, ACA: anterior cerebral artery, VTE: venous thromboembolism, EVD: external ventricular drain, CSF: cerebrospinal fluid, CSC: comprehensive stroke center, CCA: common carotid artery, CADASIL: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy, BMI: body mass index, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, rt-PA: recombinant tissue plasminogen activator.

なお,COVID-19の診断は,102例中96例では,SARS-CoV-2 RT-PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction)で,3例では胸部CTで行われていた.また,虚血性脳卒中90例の脳画像診断は,67例ではCTで行われており,23例ではMRIも施行されていた.

5-1. 年齢と背景因子

全102例のうち年齢が明示してある82例で,50歳未満は12例(14.6%),50歳以上が70例(85.4%)となっていた.通常期,全脳卒中患者のうち若年成人が占める割合は10~15%とされ,報告されたCOVID-19関連脳卒中患者が極端に若いとは言い難かった56

Annieらは,多国籍データベースを用いて,50歳以下のCOVID-19患者9,358例を解析した57.33.2%はCOVID-19重症で入院した.虚血性脳卒中は64例(0.7%)で発症し,男女差はなかった.発症例では,高血圧,糖尿病,心不全,ニコチン依存,肥満,慢性閉塞性肺疾患,脳卒中の既往歴,腎不全が有意に多く,死亡率は15.6%で,非発症例の0.6%より有意に高かった.若年でも脳卒中を発症するとCOVID-19の転帰不良となる可能性はある.

5-2. 大血管病変と超急性期治療

Table 1の102例中90例が虚血性脳卒中だったが,そのうち72例と大半をLVOが占めていた1416)~1921)~3840)~424750)~55.転帰の記載があるLVO患者58例中18例(31%)が死亡,33例(57%)が転帰不良(mRS:4~5),7例(12%)が転帰良好(mRS:0~3)だった1416)~1921)~262831)~3335)~3740)~434752)~55.なお,転帰良好7例中1例はIVT,2例はMT,3例はIVTとMT併用で治療されていた.また,全体でも,IVTは8例,MTは9例,併用例が3例報告されているが,LVOの患者が多くを占めていることを考慮すると,施行率は必ずしも高くない.受診の遅延などもあり,IVTやMTに至らない例も少なくない可能性がある.

なお,Kihiraらは,COVID-19患者を含む虚血性脳卒中患者329例で検討し,COVID-19患者であることは,LVOを来す独立した危険因子であると示している(odds ratio, 2.4; 95% CI, 2.1~2.7; P = 0.011)58.ただ,2003年にPaganini-Hillらは,1週間以内に呼吸器感染症の病歴がある虚血性脳卒中患者は,病歴がない患者よりもLVOの割合が多いことを示しており,COVID-19にLVOが多いことの特異性についてはさらに検討を要す59

Escalardらによると10例のLVO患者(中央値59.5歳)中5例がMT単独,5例がIVTとMTの併用治療を受け,9例に再灌流(TICI 2B-3)を得たものの,6例(60%)が死亡しており,COVID-19に発症したLVOでは再灌流療法を施行し得た場合でも転帰不良となる可能性もある60

Liangらは悪性脳浮腫(malignant cerebral edema)を来した若年患者3例に早期減圧開頭術を施行し,2例を救命しており,「COVID-19患者ということで,救命処置の可能性がある患者を除外するべきではない」と述べている61

5-3. 脳卒中の発症時期

Table 1に示すように,COVID-19診断のタイミングの記載がある100例中34例はCOVID-19診断後の入院中に脳卒中を発症しており,残りの66例は脳卒中発症をきっかけに病院を受診した後にCOVID-19と診断されている14)~5052)~55

前者はCOVID-19が重症化した際に,脳卒中を発症している例が多い.後者は受診時にはCOVID-19は軽症であったと推察される.このように,COVID-19合併脳卒中患者が非COVID-19患者に紛れて受診することを考慮すると,医療従事者の感染防御に配慮したPCSの実践が極めて重要である.また,この中には,入院後にCOVID-19が重症化し死亡した例もある19263641

MoshayediらはCOVID-19に伴うMIで入院中にLVOを発症した患者を報告しており,本例は死亡している17.Hughesら,Chougarら,Baudarらは脳静脈血栓症を報告している204348.いずれも脳静脈血栓症の診断後にCOVID-19と診断され,1例は出血性脳梗塞で死亡,2例は抗凝固療法で改善している.

5-4. 検査

Al Saieghらは,COVID-19に伴うくも膜下出血と脳梗塞で減圧開頭が必要となった患者の開頭手術の報告をしており,いずれも鼻腔ぬぐい液ではSARS-CoV-2陽性でも脳脊髄液では陰性だった22.髄液所見については,Guillanらも検討しているが,SARS-CoV-2は陰性であった38.またChougarらは,1,176例のCOVID-19患者で,脳卒中を含む神経症候を呈した患者308例中36例で脳脊髄液のSARS-CoV-2は全例陰性であったことを報告している62.ただ,脳卒中ではなくCOVID-19関連髄膜脳炎などにおいては,脳脊髄液でウイルスが検出されたとの報告も散見される63)~65

患者のD-ダイマーについては,42報告中24報告が言及していて,そのいずれでもD-ダイマーは高値を示していた1418192123)~2527)~3133)~384045474852)~54

Beyroutiら,Viguierら,Williamsらは,ループスアンチコアグラントや抗リン脂質抗体に着目している212439.Tanらは複数の報告の虚血性脳卒中16例で解析し,ループスアンチコアグラント検査を受けた12例中5例(41.7%)が陽性,抗カルジオリピン抗体は10例中2例(20%)でIgM陽性,7例中3例(42.9%)でIgA陽性,IgG抗体陽性患者なし(9例中0例),抗β2グリコプロテイン1抗体は10例中1例(10%)でIgM陽性,13例中5例(38.5%)でIgG陽性,7例中3例(42.9%)でIgA陽性と報告している66

5-5. 臨床病型と転帰

ニューヨークのYaghiらの報告では,「COVID-19を伴う虚血性脳卒中患者」を同時期の「COVID-19を伴わない虚血性脳卒中患者」や「前年同期間の虚血性脳卒中患者」と比較検討している67.COVID入院患者3,556例中32例(0.9%)が虚血性脳卒中を発症していた.脳卒中で搬入されCOVID-19と診断された例が43.8%,COVID-19治療中に脳卒中と診断された例が56.2%だった.潜因性脳梗塞の割合が65.6%と高く,入院中死亡率も63.6%と高かった.発症時National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)スコア高値,D-ダイマー高値,トロポニン高値,赤血球沈降速度亢進,若年男性という特徴も示した.

イタリアのBenussiらは,パンデミック期の「COVID-19の神経疾患患者」56例を同時期の「COVID-19ではない神経疾患患者」117例と比較している68.COVID-19の脳卒中患者43例中35例(81.4%)は脳梗塞だった.COVID-19患者では院内死亡率が37.5%,転帰良好率25.6%で,対照では各々4.3%,70.6%であり,彼らもCOVID-19合併脳卒中は転帰不良としている.

フィラデルフィアのRothsteinらは,COVID-19患者連続844例中20例(2.4%)が虚血性脳卒中,8例(0.9%)が出血性脳卒中と報告している69,虚血性脳卒中患者は平均64歳で,50歳未満の患者は1例(5%)だった.95%の患者が高血圧,60%が糖尿病だった.COVID-19症状の発症から脳卒中診断までの期間の中央値は21日で,40%が心原性脳塞栓症,5%が小血管病,20%が他の原因の確定された脳梗塞,35%が潜因性脳梗塞だった.血管造影を行った11例中3例(27%)がLVOであった.頭蓋内出血患者の8例中5例は脳内出血,3例はくも膜下出血だった.

Ntaiosらは,16か国の症例をまとめ,174例のCOVID-19患者に発症した虚血性脳卒中の転帰を報告している70.NIHSSの中央値は10,病型を診断し得た132例中30例(22.7%)はアテローム血栓性脳梗塞,10例(7.6%)はラクナ梗塞だった.174例中,IVTは34例(19.7%)で,MTは21例(12.1%)で施行された.死亡は48例(27.6%)で,22例がCOVID-19,26例は脳卒中による死亡だった.障害に関する情報が得られた96例中49例(51%)が退院時に重度障害だった.

いずれの報告でもCOVID-19関連脳卒中患者は転帰不良という見解は一致していた.

6. 脳卒中の発症率

Table 2に脳卒中の患者の発症率について,患者を観察した国や地域,都市とともに報告された順に示した8911)~13676971)~77.なお,トルコのKaradaşらの報告のみが前向き研究だった75.Tsivgoulisらは,6月4日の段階で複数の報告を解析して,虚血性脳卒中の発症率を約1.6%としている78

Table 2  Stroke incidence in corona virus disease 2019 (COVID-19) patients.
No. Epub Date Author City,
Country/Region
Number of Facilities Prospective/Retrospective research Total number of COVID-19 patients Target Total number of Stroke patients Stroke Incidence (%) Stroke Subtype Ischemic Stroke Incidence (%) Etiology Mortality (%) or Number of Death
1 2020/4/10 Mao L8) Wuhan, Hubei, China Multicenter research 3 facilities Retrospective 214 All PT 6 2.8 Ischemic: 5  Hemorrhagic: 1 2.3 NR NR
2 2020/4/10 Klok FA11) Leiden, Netherlands Multicenter research 3 facilities Retrospective 184 ICU PT 5 2.7 Ischemic: 5 2.7 NR NR
3 2020/4/15 Helms J12) Strasbourg, France Single-center research Retrospective 58 ICU PT 2 3.5 Ischemic: 2 3.5 NR NR
4 2020/4/23 Lodigiani C13) Milano, Italy Single-center research Retrospective 362 All PT 9 2.5 Ischemic: 9 2.5 NR NR
5 2020/5/20 Yaghi S67) New York, NY, United States Multicenter research Retrospective 3,556 All PT 32 0.9 Ischemic: 32 0.9 Cryptogenic 63.6% 63.6%
6 2020/5/21 Merkler AE71) New York, NY, United States Multicenter research 2 facilities Retrospective 2,132 All PT 31 1.5 Ischemic: 31 1.5 NR NR
7 2020/6/9 Cantador E72) Madrid, Spain Single-center research Retrospective 1,419 All PT 8 0.6 Ischemic: 6  TIA: 2 0.4 LAA: 3  CE: 2  Cryptogenic: 2  UD: 1 1
8 2020/6/16 Nalleballe K73) United States Multicenter research Retrospective 40,469 All PT 406 1.0 Ischemic: 406 (including TIA) not calculable NR NR
9 2020/6/17 Xiong W74) Chengdu, China Multicenter research 56 facilities Retrospective 917 All PT 10 1.1 NR not calculable NR NR
10 2020/6/25 Karadaş Ö75) Ankara, Turkey Single-center research Prospective 239 All PT 9 3.8 Ischemic: 4  TIA: 3  Hemorrhagic: 2 1.7 NR NR
11 2020/7/2 Li Y9) Wuhan, Hubei, China Single-center research Retrospective 211 All PT 11 4.6 Ischemic: 10  Hemorrhagic: 1 4.7 NR 6
12 2020/7/8 Paterson RW76) London, United Kingdom Multicenter research Retrospective 43 All PT 8 8.6 Ischemic: 8 8.6 LVO: 4 1
13 2020/7/9 Hernández-Fernández F77) Albacete, Spain Single-center research Retrospective 1,683 All PT 23 1.4 Ischemic: 17 (Dissection: 2)  Hemorrhagic: 5  PRES1 1.0 LVO: 10 (Stroke in posteriol circulation in 6/17 patients) NR
14 2020/7/20 Rothstein A69) Philadelphia, PA, United States Multicenter research 3 facilities Retrospective 844 All PT 28 3.3 Ischemic: 20  Hemorrhagic: 8 2.4 CE 40%  SVO 5%  Other 20%  Cryptogenic 35% Ischemic 25% (5/20)  Hemorrhagic 75% (6/8)

All PT: consecutive COVID-19 patients, ICU PT: consecutive COVID-19 patients treated in intensive care unit, TIA: transient ischemic attack, NR: not reported, PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome, LAA: large-artery atherosclerosis, CE: cardioembolism, UD: stroke of undetermined etiology, LVO: large vessel occlusion, SVO: small vessel occlusion, Other: stroke of other determined etiology.

Table 2を元に計算すると,①脳卒中(一部transient ischemic attack(TIA)を含む)の発症率は,52,331例中588例で1.12%,②虚血性脳卒中(一部TIAを含む)の発症率は51,414例中560例で1.09%,③虚血性脳卒中(判断可能なTIAを除いた)の発症率は51,414例中555例で1.08%となった.対象が全患者の報告もICU患者の報告もあり,わずかにTIA患者の混在もあるが,COVID-19患者の脳卒中発症率は,おおむね1.1%程度でそのほとんどが虚血性脳卒中である.

なお,ICU患者を除いた解析では,①52,089例中581例で1.12%,②51,172例中553例で1.08%,③51,172例中548例で1.07%となり,ICU患者のみでは全例脳梗塞で,242例中7例で2.89%となった.

Merklerらは,COVID-19患者とインフルエンザ患者の脳梗塞の発症率を比較している71.COVID-19患者では2,132例中31例(1.5%),インフルエンザ患者では1,516例中3例(0.2%)が脳梗塞を発症しており,COVID-19患者の脳梗塞発症率は,インフルエンザ患者の約7.5倍だった.

Shahjoueiらは,11か国65地域の99の三次医療センターのCOVID-19入院患者17,799例を検討して脳卒中発症は0.5%と報告し,そのうち虚血性脳卒中が79%だった79.彼らは,インフルエンザなどの従来の流行性呼吸器感染症でも脳卒中発症率は増すといわれ,COVID-19がそれらを大きく上回るのもではない可能性を指摘している.同様の日本の施設を含んだ研究も進行中である80

7. 脳卒中の発症機序

SARS-CoV-2 感染が脳卒中発症の病態に与える影響は明確にはなっていないが,複合的なものと考えられている.SARS-CoV-2は,ACE2(angiotensin-converting enzyme 2)を介して細胞内に侵入する81.ACE2は,肺,心臓,腎臓,血管内皮で発現しており,これらの臓器が直接ウイルスの標的となる82.心臓へのダメージは,塞栓症のリスクをはらんでおり,血管内皮の損傷が脳卒中を含む血管疾患を引き起こすことにもなる.重症COVID-19では免疫システムが制御不能となりサイトカインストームが起こる場合がある83.これに伴い,D-ダイマー高値などとして現れる凝固亢進も発症機序として注目される(Fig. 1).

Fig. 1 Assumed pathophysiology of stroke in corona virus disease 2019 (COVID-19).

SARS‑CoV‑2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, ACE2: angiotensin-converting enzyme 2, DIC: disseminated intravascular coagulation.

ニューヨークのBelaniらは,パンデミック期に緊急画像診断で脳梗塞が確認された患者41例を同時期に脳卒中を疑われて受診したものの画像診断で所見がなかった患者82例と比較している84.脳梗塞のうち46.3%はCOVID-19患者で,対照の18.3%と比較して有意に高率(P  =  .001)で,年齢,性別,リスク要因の調整後もCOVID-19であることは脳梗塞の独立したリスクだった(odds ratio, 3.9; 95% CI, 1.7–8.9; P = .001).

8. COVID-19蔓延期の脳卒中診療

3月11日のWHOパンデミック宣言から間もないイタリアから,混乱を極める病院で脳卒中患者がほとんど見られないという「不可解」な事象が起こっていることが報告された85.過去5年の月平均患者数から実に88%減少していた.

この後,ヨーロッパ,アメリカ大陸へとCOVID-19が拡大するにつれ,自国の実情に応じた都市封鎖(ロックダウン)が行われ,それを経験した各国から同様の報告が続いていく.

Table 3に報告された順に,脳卒中診療が行われた国や地域,都市とともに,対象期間(主にロックダウン期),脳卒中患者やその治療件数の増減や急性期脳卒中診療の遅れに関する記述を示す85)~113.対象は,脳卒中全体,脳梗塞やTIA,脳出血やくも膜下出血で,やはり緊急疾患である急性冠症候群(acute coronary syndrome,以下ACSと略記),MI,ST上昇型MI(ST-segment elevation MI,以下STEMIと略記)などの虚血性心疾患にも同時に着目した研究もあった.

Table 3  Situation of stroke medical care during corona virus disease 2019 (COVID-19) pandemic period in each country and region.
No. Epub Date Author City,
Country/Region
Diseases of interest Number of facilities Observation target Observation period Control period Increase/decrease in the number of patients/treatments, etc. Delay in acute stroke treatment
1 2020/4/14 Morelli N85) Alessandria, Italy Ischemic Stroke Multicenter research Admitted patients 2020/2/21–3/25 monthly average of the past 5 years (2015–2019) Monthly average decreased from 51 cases to 6 cases per month: 88% decrease NR
2 2020/5/6 Naccarato M86) Trieste, Italy Stroke Single-center research Admitted patients 2020/3/9–4/9 (first month of lockdown) the same period in 2019 29: 16 Patients 45% ↓ (No change in severe patients) NR
3 2020/5/8 Kansagra AP87) United States Ischemic Stroke Multicenter research Cases processed with RAPID 2020/3/26–4/8 early-pandemic epochs prepandemic epochs Imaging processed with RAPID decreased by 39% No regional difference NR
4 2020/5/11 de Havenon A88) United States Stroke,
ACS
Multicenter
research,
65 facilities
Admitted patients 2020/2/1–3/31 the same period in 2018 and 2019 Stroke 18.5% ↓, Ischemic 19.9% ↓, Hemorragic 11.5% ↓, ACS 7.5% ↓, MT18.8% ↑, IVT3.3% ↓, PCI 14.7% ↓ NR
5 2020/5/12 Pop R89) Strasbourg, France Stroke Multicenter
research,
3 facilities
Code strokes, IVT, MT 2020/3/1–3/31 the same period in 2019 Code strokes 39.6% ↓ IVT 40.9% ↓, MT27.6% ↓ No differences in time delays or severity of clinical symptoms for patients treated by IVT or MT
6 2020/5/14 Siegler JE90) Camden, NJ, United States Ischemic Stroke Single-center research Patients,
Telestroke-
consultations
6 weeks following 2020/3/1 (COVID-19 period) 5 months prior
to 2020/3/1
(pre-COVID-19)
Stroke diagnoses 38% ↓ Daily transfers from referral centers 59% ↓ Telestroke consultations 25% ↓ Patients presenting directly by private vehicle 55% ↓ Patients through emergency services 29% ↓ NR
7 2020/5/14 Holmes JL91) Edgbaston, United Kingdom MI,
Stroke
Emergency ambulance services 2020/3/23–4/19 (lockdown period of United Kingdom) 2018/1/10–3/23 STEMI 9.1 ↓ (not significant) Stroke 21.7 ↓ (not significant) NR
8 2020/5/16 Tejada Meza H92) Zaragoza, Spain Ischemic Stroke Multicenter research Admitted patients 2020/3/9–4/19 (lockdown period) 2019/12/30–2020/3/8 (pre-lockdown period) Patients 27.5/week → 12/week No differences in the proportion of IVT or MT ODT median 102 vs. 183(min.), delayed,
DNT median 50 vs. 64(min.), not delayed,
DPT median 59.5 vs. 68(min.), not delayed,
pre-pandemic vs. pandemic
9 2020/5/20 Kerleroux B93) France Ischemic Stroke Multicenter research MT 2020/2/15–3/30 (15 days prior the epidemic containment measures initiation, to 15 days after mitigation measures were instituted) the same period in 2019 MT 21% ↓,
Rate of reperfusion 82.3% vs. 82%, similar,
In-hospital mortality 12.9% vs. 17.3%, similar
IPT mean 144.9 vs. 126.2(min.), delayed
(overall),
IPT mean 138 vs. 144.6(min.), not delayed
(at the stroke center of initial presentation
(ie, mothership subgroup))
10 2020/5/20 Teo KC94) Hong Kong Stroke,
TIA
Single-center research ODT 2020/1/23–3/24 (during the first 60 days since the first diagnosed COVID-19 case in Hong Kong) the same period in 2019 NR ODT median 154 vs. 95(min.), delayed,
proportion of ODT within 4.5 hours
55% vs. 72%, lower,
TIA presented to the hospital
4% vs. 16%, lower
11 2020/5/20 Zhao J95) China Stroke Multicenter research Hospital admissions related to stroke IVT, MT 2020/2/1–2/29 the same period in 2019 Hospital admissions related to stroke 40% ↓ IVT 26.7% ↓ MT 25.3% ↓ NR
12 2020/5/22 Rudilosso S96) Barcelona, Spain Stroke Multicenter research Emergency calls, Code strokes, Admitted patients, MT 2020/3/1–3/31 the same period in 2019 emergency calls 330% ↑ (679,569 vs. 158,005) Code strokes 18% ↓ (426 vs. 517) admitted patients 23% ↓ (83 vs. 108) MT 24% ↓ (16 vs. 21) No differences in prehospital or in-hospital workflow metrics
13 2020/5/26 Bres Bullrich M97) London, ON, Canada Stroke Single-center research Code strokes,
Stroke admissions,
Clinic referrals
2020/2/3–3/15 2020/3/16–4/26 (lockdown period) the same period in 2019 Code strokes 20% ↓ Stroke admissions no changes Clinic referrals 22% ↓ NR
14 2020/5/28 Schirmer CM98) Danville, PA, United States Ischemic Stroke Multicenter
research,
12 facilities
Stroke admissions, ODT 2020/2/1–2/29 (the ‘pre-COVID’ period) 2020/3/1–3/31 (the ‘COVID’ period) the same period in 2019 (the baseline period) Stroke admissions per week decreased during the 'COVID' period. (No description of reduction rate) ODT mean 603 vs. 442 (min), delayed
15 2020/5/29 Montaner J99) Seville, Spain Stroke Multicenter
research,
2 facilities
Stroke Unit admissions, Code strokes, Consultations through telestroke, ODT, DNT 2020/3/16–3/31 (lockdown period) 2020/1/16–3/15 (pre-lockdown period) Stroke Unit admissions, 25% ↓ (44 vs. 58 cases/15 days) Consultations through telestroke ↓ (7 vs. 25 cases/15 days) Code Strokes dispatched to hospitals ↓ (78% vs. 57%) ODT >30 minutes delayed DNT 16 minutes delayed
16 2020/6/4 Pasarikovski CR100) Toronto, Ontario, Canada Stroke Single-center research Code Strokes 2020/3/17–5/8 2019/3/1–2020/3/16 (pre-lockdown period) Code Strokes ↓ (No indication of reduction rate,
shown as approximately 2/3 reduction in the figure).
The ratio of patient arrival methods remained unchanged
(via EMS, transfers from another hospital,
emergency room walk-in, and inpatients)
NR
17 2020/6/4 Pandey AS101) Ann Arbor, MI, United States Ischemic Stroke,
ICH,
SAH
Multicenter
research,
12 facilities
Admitted patients 2020/3/1–3/31 2020/2/1–2/29 (Last month of the same year) 2019/3/1–3/31 (Same month of the last year) Ischemic Stroke 18%↓,15%↓,
MT 39%↓,43%↓,
IVT similar, similar,
ICH 39%↓, similar,
SAH similar, similar,
(The former is compared with last year and
the latter with last month, respectively.)
No significant difference in ODT or DPT compared to last month in MT
18 2020/6/9 Hoyer C102) Mannheim, Germany Ischemic Stroke,
TIA
Multicenter
research,
4 facilities
Admitted patients 2020/1/1–4/12 (weeks 1–15) 2019/1/1–4/14 (weeks 1–15) In 3/4 facilities TIA↓(85%↓ 46%↓ 42%↓),
In 2/4 facilities Stroke admission rate ↓
(40%↓, 46%↓) after 2020/3/16,
In 1/4 facilities IVT60%↓ MT61%↓,
(The pandemic began to impact public life in Germany
after 2020/3/16.)
NR
19 2020/6/11 Khot UN103) Cleveland, OH, United States STEMI,
Stroke,
AAE
Emergency transfers 2020/3/9–5/6 2019/3/9–5/6 STEMI 48% ↓ Stroke 39% ↓ AAE 21% ↓ NR
20 2020/6/11 Tejada Meza H104) Zaragoza, Spain Ischemic Stroke Multicenter research Admitted patients 2020/3/14–5/3 (after the state of emergency in Spain) 2019/12/30–2020/3/13 (before the state of emergency in Spain) The weekly mean admitted patients ↓ (124 vs. 173) In-hospital mortality of stroke patients ↑ (9.9% vs. 6.5%) The proportion of IVT no differences (17.3% vs. 16.1%) The proportion of MT no differences (22% vs. 23%) NR
21 2020/6/12 Diegoli H105) Joinville, Brazil Stroke,
TIA
Single-center research Admitted patients 2020/3/17–4/15 the same period in 2019 Stroke admissions 36.4% ↓ (8.3 vs. 12.9/100,000) Severe stroke (NIHSS score >8), ICH, SAH no difference NR
22 2020/6/13 Sweid A106) Philadelphia, PA, United States Ischemic Stroke Single-center research Admitted patients,
Telestroke
2020/3/15–4/30 the last three years Stroke admissions 23% ↓ Telestroke48% ↓ MT50% ↑ Diagnosis to intervention 493 vs. 544 (min.), not delayed (6 of all MT (24) cases were SARS-CoV-2 positive, constituting 25% of all MT. )
23 2020/6/16 Fiehler J107) 61 countries Stroke Multicenter research 475 doctors of stroke centers in 61 countries conducted mid-March 2020 A decrease in emergency procedures was reported by 69% of participants (52% in ischemic and hemorrhagic stroke, 11% ischemic, and 6% hemorrhagic stroke alone). Only 4% reported an increase in emergency cases. NR
24 2020/6/25 Lange SJ108) 47 States, United States MI,
Stroke,
Hyperglycemic crisis
Multicenter research Use of Emergency Departments 2020/3/15–5/23 2020/1/5–3/14 MI 23% ↓ Stroke 20% ↓ Hyperglycemic crisis 10% ↓ NR
25 2020/6/29 Perry R109) London, United Kingdom Stroke Single-center research Admitted patients 2020/4/1–5/11 (40 days) 2020/2/1–3/12 (40 days) The decline in the number of patients admitted with mild strokes (NIHSS ≤ 5) was far more dramatic than was seen for moderate or severe strokes (NIHSS > 5). NR
26 2020/7/3 Kristoffersen ES110) Lørenskog, Norway Stroke,
TIA
Single-center research Admitted patients 2020/3/13–4/30 during lockdown 2020/1/3–3/12 before lockdown Admissions/week ↓ (15.0 vs. 21.8) NIHSS average ↑ (5.9 vs. 4.2) OR was 2.05 (95% CI 1.10–3.83, p = 0.024) for not reaching hospital within 4.5 hours during the lockdown as compared to the period before the lockdown.
27 2020/7/6 Frisullo G111) Rome, Italy Stroke,
TIA
Single-center research Admitted patients 2020/3/11–4/11 the same period of 2019 Admitted patients, no difference IVT ↓ (7 vs. 13) MT ↑ (15 vs.9) not significant ODT median 387 vs. 161 (min.), delayed DPT median 120 vs. 93 (min.), delayed
28 2020/7/8 Hsiao J112) Ohio, Kentucky, and Indiana, United States Stroke Multicenter
research,
30 facilities
Admitted patients 2020 Week 11–15 (after the announcement of measures to mitigate COVID-19) 2020 Week 1–10 (before the announcement) 2019 Week 11–15 (the same period of 2019) Stroke consultations 39%↓
compare to 2020 Week 1–10,
Reperfusion treatments 31%↓
compare to 2019 Week 11–15
(specifically IVT 33%↓)
NR
29 2020/7/13 Paliwal PR113) Singapore Stroke Single-center research Code strokes 2020/2/7–2020/4/30 (during DORSCON Orange) 2019/11/1–2020/2/7 (pre-DORSCON Orange) Code strokes 41.1%↓
The proportion of recanalization therapy
32.6% vs. 28.6%, similar,
IVT only 16.6% vs. 12.1%, similar,
bridging IVT with MT 11.1% vs. 11.7%, similar,
EVT only 4.9% vs. 4.9%, similar
The procedure of recanalization therapy (IVT, MT), not delayed

ACS: acute coronary syndrome, MI: myocardial infarction, TIA: transient ischemic attack, ICH: nontraumatic intracerebral hemorrhage, SAH: subarachnoid hemorrhage, STEMI: ST-segment elevated myocardial infarction, AAE: acute aortic emergencies, RAPID: the name of software platform, IVT: intravenous thrombolysis, MT: mechanical thrombectomy, PCI: percutaneous coronary intervention, EMS: emergency medical service, NR: not reported, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, ODT: onset-to-door time, DNT: door-to-needle time, DPT: door-to-puncture time, IPT: imaging-to-puncture time, SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.

入院・受診患者を観察した報告が多いが,救急車の搬送数や画像解析ソフトRAPIDの解析件数で研究したものもある8791103.報告された国や地域,都市では,Table 3に見られるように,程度の差はあるが脳卒中患者の受診数は,ロックダウン期には減少傾向を示していた.また,受診患者の減少に伴って,再灌流療法(IVT,MT)の施行数も減少している.ただ,Tejada Mezaら(2報告),Kerlerouxら,Paliwalらのように,再灌流療法の施行率は非流行期と不変であることを強調している報告もある9293104113.また,発症から来院までの時間(onset-to-door time)は,ほとんどの報告でロックダウン期に延長している92949899111.ただ,来院後のdoor-to-needle time,door-to-puncture time,imaging-to-puncture timeなどについては,延長したとするものと不変だったとするものが混在する92101111

ロックダウン期の脳卒中患者受診数減少について,Kristoffersenらは,入院時のNIHSSの平均がロックダウン期には高くなっている(5.9対4.2)ことを示し,Perryらは軽症脳卒中(NIHSS ≤ 5)の減少が中等症-重症脳卒中(NIHSS > 5)の減少より顕著であることを示して,軽症患者の受診控えが脳卒中患者減少の一因であるとしている109110

また,Raiらは,COVID-19のneuroendovascular clinical trialsへの影響も指摘している114.全米101研究機関中65機関(64%)が回答し,COVID-19蔓延後に臨床研究登録は51機関(78%)で停止,49機関(75%)では新試験保留となっており,混乱が生じている.

9. 脳卒中に関するわが国の対応

わが国でも,4月7日に7都府県に緊急事態宣言が発令され,16日に全都道府県に拡大した.そのような状況下で,「入院中のCOVID-19患者の脳卒中発症時対策」「COVID-19が否定できない患者(patient under investigation: PUI)の救急受診時対策(再灌流療法・外科治療対策も含む)」が喫緊の課題となった.

4月9日に「COVID-19に関する日本脳卒中学会・日本循環器学会 合同声明」が出された115

4月15日に日本神経学会と日本神経救急学会は「脳神経内科当直医のための,新型コロナ感染を配慮した意識障害等の神経症候を呈する患者への救急外来対応マニュアル(ver. 1)」を発表した116

4月24日に日本脳卒中学会は,「専門性」と「時間との戦い」に加えて「医療従事者の感染防御(安全性の担保)」も図りつつ脳卒中急性期に対応する「COVID-19対応 脳卒中プロトコル(日本脳卒中学会版PCS:JSS-PCS)」を発表した117

10. PCS

COVID-19流行で問題に直面した各国で,従来の安全で有効かつ迅速な治療を完全な感染対策下で行う努力がはじめられた.その対応策として,カナダからPCSが提案され,注目された1.日本でも平野らによって,上記のJSS-PCSが示された117.PCSとは,医療従事者の感染防御を第一に考慮した脳卒中急性期治療指針で,医療従事者自身やその家族の健康を守ることにつながる.濃厚接触者の連鎖による就業制限や病院機能縮小による医療崩壊を防ぐことも目指し,それによって,本来救われるべき,脳卒中患者を守ることが可能となる.

JSS-PCSでは,PCSを適用する患者の判断基準を明確にしている.既にCOVID-19と診断されていて脳卒中を発症した患者に加えて,COVID-19疑似症患者,さらには脳卒中特有の意識障害や失語で病歴不明の患者も適用対象としている.そして,患者受け入れ体制,個人用防護具(personal protective equipment: PPE),画像診断,家族対応,治療時の注意点,患者搬送方法などに言及している.なお,各国の事情に合わせたPCSが構築されているが,医療従事者の感染防御の大原則と適用患者はほぼ同様で,それ以降も類似しているが,病院の前にモバイルCTを設置して,院外でCTまでは済ませてしまうという現状の日本では実現困難な方法を組み込んだものも見られた118

11. おわりに

COVID-19患者の脳卒中の特徴としては,①脳梗塞が多く,脳出血は稀で,脳静脈血栓症もある,②ACS・MIよりも脳卒中発症が多い,③高血圧,糖尿病,脳卒中の既往歴を含む心血管危険因子を持つ患者は脳卒中を発症する可能性が高い,④若年者での脳梗塞発症が増える可能性もあるが,極端に多いとはいえない.若年で発症した場合でも転帰不良である,⑤大血管病変の症例が増える可能性がある,⑥潜因性脳梗塞が多い,⑦COVID-19軽症例で発症する場合も,重症例で発症する場合もある,⑧D-ダイマー高値例が多い,⑨ループスアンチコアグラント陽性例,抗リン脂質抗体陽性例が多い可能性もある,⑩転帰不良例が多い,ということがあげられる.

COVID-19流行下における脳卒中診療の問題点が明らかにされ始めている.COVID-19のさらなる感染拡大期の到来によっても,わが国の脳卒中の救急医療が揺るがないことを願っている.

Notes

※著者全員に本論文に関連し,開示すべきCOI状態にある企業,組織,団体はいずれも有りません.

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