要旨
当科で診療した発症から5年以上の全身型重症筋無力症患者55例を解析対象とし，最終観察時重症筋無力症－日常生活動作（the Myasthenia Gravis Activities of Daily Living，以下MG-ADLと略記）スコアが高い群の特徴を解析した．最終観察時MG-ADLスコアの関連因子は総速効性治療回数とMyasthenia Gravis Foundation of America（MGFA）分類であった．MG-ADLスコア5以上の患者では1）発症時年齢が若年で，2）罹病期間が長く，3）MGFA V症例が多く，4）総FT回数が多く，5）最終観察時PSL量が多かった．MGFA V症例，E-L-T分類によらず発症年齢が若年である症例，PSL量の減量が困難な症例はより早期に新規治療の対象になる可能性があり，前向き研究での検証が期待される．
Abstract
Associated factors of the Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score were investigated in 55 patients who had had generalized MG for more than 5 years. In multivariate analysis, correlates of the MG-ADL score at the last follow-up were the total number of fast-acting treatments (FTs) (standardized regression coefficient 0.617，P < 0.001) and Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) classification (standardized regression coefficient 0.227，P = 0.032) (F = 32.7，P < 0.001). In patients with a score of 5 or more on MG-ADL at the last follow-up, tendency as follows were seen: 1) early-onset (P = 0.002), 2) longer duration (P = 0.014), 3) high frequency of MGFA classification V (P = 0.017), 4) high frequency of the total number of FTs (P < 0.001), and 5) higher dose of prednisolone at the last follow-up (P = 0.003). MGFA V, early-onset without depending on E-L-T classification, or difficulty of reduction for high doses of prednisolone can be the target of novel treatment for MG, and future prospective study will be expected.
1． 前文
重症筋無力症（myasthenia gravis，以下MGと略記）患者の臨床症状に対して，メチルプレドニゾロン静脈内投与療法（intravenous methylprednisolone，以下IVMPと略記），免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin，以下IVIgと略記），血漿浄化療法などの速効性治療（fast-acting treatment，以下FTと略記）を発症早期から行うことが標準になってきている1）2）．一方で，難治性の全身型MG患者には従来治療に加えてより強力な治療の選択が可能となってきており3）4），実際に多くの治験薬（Zilucoplan, Ravulizumab, Rozanolixizumab, Nipocalimab, Satralizumab, Inebilizumabなど）が現在phase II，phase IIIに進んできていることから，難治性MGの認識は非常に重要と考えられる．治験における組入基準は重症筋無力症－日常生活動作（the Myasthenia Gravis Activities of Daily Living，以下MG-ADLと略記）スコアを用いて5あるいは6以上としている場合が多く3）～5），そのスコアの50％以上が眼症状以外の症状であること（以下 >50% non-ocularと略記）も付け加えている．
症状の安定や薬の用量安定に時間がかかるため，難治性の判断を行う時期は一定していない．眼筋型から全身型への移行においては，移行例の85％は2年以内とされる6）．Utsugisawaらの報告では全身型MG患者の早期速効性治療（early fast-acting treatment，以下EFTと略記）治療下において治療後5年で，minimal manifestationsかつプレドニゾロン5 mg/日以下を6か月以上維持する患者数はプラトー（60％程度）に達すると報告されている2）．また，胸腺摘除術で症状が落ち着いてくるのも6か月から3年程度かかるといわれている7）．
今後，新規治療の導入を検討する機会が増えることが考えられ，MG-ADLスコア高値を示す患者像を明らかにすることは新規治療導入の意思決定に役立つと考えられる．発症5年以上の全身型MG患者を対象にMG-ADLスコアに関連のある因子について検討を行った上で，発症5年以上経過後の最終観察時MG-ADLスコアが高い群（すなわち難治例）の特徴をretrospectiveに解析し，より早期に新規治療導入を考慮する因子を明らかにすることを目的とした．
2． 対象と方法
本研究は広島市立広島市民病院倫理審査委員会の承認を得て行い，同意取得はオプトアウトにより行った（承認番号2020-125，承認日2021年1月8日）．1964年ヘルシンキ宣言およびその後の改訂に則った．
2020年12月31日現在で当院（単施設）通院中のMG患者104例のうち，発症から5年以上の全身型MG患者56例を対象とし後方視的に検討した．
MGの診断基準は2014年MG診療ガイドライン8）に従い行った．
下記の臨床情報を取得して検討を行った：発症時年齢，性別，最終観察時MG-ADLスコア9），罹病期間，E-L-T分類8），Myasthenia Gravis Foundation of America（MGFA）分類10），抗体（抗アセチルコリン受容体抗体，抗筋特異的受容体型チロシンキナーゼ抗体）の有無，総FT回数，FT歴，IVMP使用歴，IVIg使用歴，血漿浄化療法施行歴，最終観察時プレドニゾロン（prednisolone，以下PSLと略記）量，カルシニューリン阻害薬使用歴，抗コリンエステラーゼ薬使用歴，胸腺腫あるいは過形成の有無，胸腺摘除術施行歴，最終観察時postintervention status10）．新規治療の第III相試験の多くはMG-ADLスコア5または6をカットオフとしていることから，MG-ADLスコア 5をカットオフとした基本情報も合わせて提示した．本研究におけるFTはIVMP，IVIg，血漿浄化療法のいずれかの一連の治療とした．最終観察時MG-ADLスコアとの関連因子についてSpearman相関係数を確認し，P < 0.20未満となった因子についてさらに重回帰分析（ステップワイズ法：Fin = 0.05，Fout = 0.10）を用いて検討した．Postintervention statusは重症度と強い相関があることが考えられたため，解析からは除外した．統計解析はIBM SPSS statistics, version 25（Chicago, IL）により行った．
3． 結果
発症から5年以上の全身型MG患者56例のうち1例は総FT回数が不明であったため，除外し55例を解析対象とした．基本情報をTable 1に提示する．漸増漸減法施行歴のある患者は3名で，施行歴なし38名，漸増のみ1例，不明13例であった，胸腺異常の有無が1名不明であった．MG-ADLスコア4以下と5以上で分けたときに，MG-ADLスコア5以上の患者では
Table 1
The clinical data of patients with generalized myasthenia gravis.
| n |
Total
55 |
MG-ADL 4 or less
42 |
MG-ADL 5 or more
13 |
P |
| Age at onset, years, median (range) |
47.2 (13.4–80.4) |
52.4 (16.8–80.4) |
27.2 (13.4–55.9) |
0.002 |
| Sex, female:male |
42:13 |
33:9 |
9:4 |
0.480 |
| MG-ADL score at the last follow-up, median (range) |
1 (0–17) |
1 (0–4) |
8 (5–17) |
<0.001 |
| Disease duration from onset to last follow-up, years, median (range) |
12.0 (5.1–61.1) |
11.4 (5.1–61.1) |
17.1 (5.9–42.7) |
0.014 |
| E-L-T classification*, n (%) |
|
|
|
0.244 |
| Early-onset MG |
21 |
14 |
7 |
|
| Late-onset MG |
19 |
17 |
2 |
|
| Thymoma-associated MG |
14 |
10 |
4 |
|
| Unknown |
1 |
1 |
0 |
|
| MGFA classification, n (%) |
|
|
|
0.017 |
| II |
40 (73) |
33 |
7 |
|
| III |
7 (13) |
6 |
1 |
|
| IV |
1 (2) |
1 |
0 |
|
| V |
7 (13) |
2 |
5 |
|
| Antibody, n (%) |
|
|
|
0.069 |
| Anti-AChR antibody positive |
48 (87) |
39 |
9 |
|
| Anti-MuSK antibody |
3 (5) |
1 |
2 |
|
| seronegative |
4 (7) |
2 |
2 |
|
| Total number of FTs, median (range) |
1 (0–17) |
1 (0–11) |
6 (0–17) |
0 |
| History of FT, n (%) |
|
|
|
0.266 |
| No |
11 (20) |
10 |
1 |
|
| Yes |
44 (80) |
32 |
12 |
|
| Use of IVMP, n (%) |
44 (80) |
32 |
12 |
0.266 |
| Use of IVIg, n (%) |
14 (25) |
6 |
8 |
0.002 |
| Use of apheresis, n (%) |
12 (22) |
5 |
7 |
0.004 |
| Dose of PSL at the last follow-up, mg/day, median (range) |
0 (0–20) |
0 (0–15) |
7.5 (0–20) |
0.003 |
| Use of CNIs, n (%) |
47 (85) |
35 |
12 |
0.664 |
| Use of acetylcholinesterase inhibitors, n (%) |
26 (47) |
18 |
8 |
0.343 |
| Mediastinal abnormality (thymoma/hyperplasia)*, n (%) |
16 (29) |
11 |
5 |
0.493 |
| History of thymectomy, n (%) |
32 (58) |
23 |
9 |
0.522 |
| Postintervention status |
|
|
|
<0.001 |
| CSR |
1 |
1 |
0 |
|
| PR |
5 |
5 |
0 |
|
| MM |
29 |
29 |
0 |
|
| I |
1 |
0 |
1 |
|
| U |
19 |
7 |
12 |
|
* Presence of mediastinal abnormality was unknown in one patient with an MG-ADL score of 3. MG, myasthenia gravis; MG-ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America; AChR, acetylcholine receptor; MuSK, muscle specific kinase; FT, fast-acting treatment; IVMP, intravenous methylprednisolone; IVIg, intravenous immunoglobulin; PSL, prednisolone; CNIs, calcineurin inhibitors; CSR, complete stable remission; PR, pharmacologic remission; I, improved; MM, minimal manifestations; U, unchanged
1）発症時年齢が有意に若年で（P = 0.002）
2）罹病期間が長く（P = 0.014）
3）MGFA分類V型の症例が多く（P = 0.017）
4）総FT回数が多く（P < 0.001）
5）最終観察時PSL量が多い（P = 0.003）
結果であった．MG-ADLスコア5以下と6以上で分けたときにもこの傾向は同様であった．
最終観察時MG-ADLスコアと相関を示す傾向にある因子（P < 0.20）から（Table 2：Spearman相関係数），多変量解析を行ったところ，MG-ADLスコアとの関連因子は総FT回数（標準化係数0.617，P < 0.001）およびMGFA分類（標準化係数0.227，P = 0.032）であった（Table 2：分散分析F = 32.7，P < 0.001，調整済みR2乗0.540）．
Table 2
Factors associated with the MG-ADL score in patients with generalized myasthenia gravis who passed more than 5 years.
| Univariate analysis |
| Factor |
Spearman correlation coefficient |
P |
| MGFA classification |
0.331 |
0.014 |
| Dose of PSL at the last follow-up |
0.244 |
0.073 |
| Age at onset |
−0.301 |
0.026 |
| Total number of FTs |
0.485 |
<0.001 |
| Disease duration from onset to last follow-up |
0.313 |
0.02 |
| Using acetylcholinesterase inhibitors |
0.24 |
0.078 |
| Use of IVIg |
0.473 |
<0.001 |
| Use of apheresis |
0.315 |
0.019 |
| |
| Multivariate analysis(multiple regression analysis) |
| Factor |
Partial regression coefficient |
P |
| Total number of FTs |
0.617 |
<0.001 |
| MGFA classification |
0.227 |
0.032 |
| Constant |
|
0.418 |
Analysis of variance: F = 32.7, P < 0.001. Adjusted R-squared 0.540. MG-ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America; U, unchanged; PR, pharmacologic remission; MM, minimal manifestations; E-L-T classification, early-onset MG, late-onset MG, thymoma-associated MG (E-L-T) classification; EO, early-onset; LO, late-onset; TA, thymoma-associated; F, female; M, male; MG, myasthenia gravis; AChR, acetylcholine receptor; IVIg, intravenous immunoglobulin
MG-ADLスコア5以上の患者の臨床分類，FT，Postintervension statusについてTable 3に示す．MG-ADLスコア5においては眼症状主体の症例が4例中3例であった．MG-ADLスコアが5よりも大きい患者においては7/9例で>50% non-ocularとなっており，2/9例で<50% non-ocularであったが全身症状も十分に認めていた．MG-ADLスコア5よりもスコアが大きい患者において総FT回数は4～17回であり，MGFA分類V型が5/9例で多く，postintervention statusは新規治療薬を使用している1例を除き8/9例でunchangedであった．
Table 3
Clinical classification, FT and PIS in patients with an MG-ADL score of 5 or more at the last follow-up.
Pt.
No. |
MG-ADL score |
>50% non-ocular |
E-L-T classification |
MGFA classification |
Total number
of FTs |
Use of IVMP |
Use of IVIg |
Use of apheresis |
PIS at
the last follow-up |
Remarks |
| 1 |
5 |
No |
L |
IIa |
2 |
Yes |
No |
No |
U |
|
| 2 |
5 |
No |
E |
IIa |
0 |
No |
No |
No |
U |
|
| 3 |
5 |
No |
E |
IIa |
3 |
Yes |
No |
No |
U |
|
| 4 |
5 |
Yes |
T |
IIb |
1 |
Yes |
No |
No |
U |
|
| 5 |
8 |
No |
E |
IIa |
6 |
Yes |
No |
No |
U |
|
| 6 |
8 |
Yes |
E |
IIIb |
11 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
| 7 |
8 |
Yes |
E |
V |
5 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
History of using new therapeutic drug |
| 8 |
9 |
No |
T |
V |
17 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
| 9 |
10 |
Yes |
T |
V |
9 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
| 10 |
11 |
Yes |
E |
IIa |
7 |
Yes |
Yes |
No |
I |
Using new therapeutic drug |
| 11 |
12 |
Yes |
E |
IIa |
12 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
| 12 |
13 |
Yes |
L |
V |
4 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
| 13 |
17 |
Yes |
E |
V |
15 |
Yes |
Yes |
Yes |
U |
|
MG-ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America; PIS, postintervention status; FT, fast-acting treatment; IVMP, intravenous methylprednisolone; IVIg, intravenous immunoglobulin, U, unchanged; I, improved
総FT回数が4回以上の症例は12例であり，発症からFT 4回目までの期間は中央値6.5年（範囲2.9～26.6年，不明3例）で，5年以内は3例であった．最重症時MGFA分類とその状態になった時期についてTable 4に提示した．5年以内に現在の最重症時MGFA分類の状態になった症例が44/55例（80％）であり，MGFA Vにおいては5/7例（71％）であった．最終観察時MG-ADLスコアと発症時年齢の関係をE-L-T分類別（Fig. 1A）とMGFA分類別（Fig. 1B）に示す．発症時年齢が若年の症例で最終観察時MG-ADLスコアが高い結果であった．
Table 4
Time becoming in a condition of the MGFA classification at the last follow-up from the onset.
MGFA classification
at the last follow-up |
Time becoming in a condition of the MGFA classification at the last follow-up from the onset |
Total,
n (%) |
Within
1 year |
Within
2 years |
Within
3 years |
Within
4 years |
Within
5 years |
More than
5 years |
Unknown |
| II |
25 (45) |
3 (5) |
1 (2) |
3 (5) |
1 (2) |
5 (9) |
2 (4) |
40 (73) |
| III |
3 (5) |
0 (0) |
1 (2) |
1 (2) |
0 |
2 (4) |
0 |
7 (13) |
| IV |
0 (0) |
1 (2) |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
1 (2) |
| V |
3 (5) |
1 (2) |
1 (2) |
0 |
0 |
2 (4) |
0 |
7 (13) |
| Total, n (%) |
31 (56) |
5 (9) |
3 (5) |
4 (7) |
1 (2) |
9 (16) |
2 (4) |
55 (100) |
MGFA, Myasthenia Gravis Foundation of America
4． 考察
本研究では，発症5年以上のMG患者を対象として検討を行った．最終観察時のMG-ADLスコアに関連のある因子は総FT回数とMGFA分類であった．MG-ADLスコア5以上の患者の実際のスコア内訳，MGFA分類，総FT回数を確認することで，MG-ADLスコア5よりも大きい患者では総FT回数4～17回で，MGFA分類V型が相対的に多く，postintervention statusでunchangedであり，従来治療では症状が十分に改善しない患者が一定数いることが判った．
MGガイドライン2022が発表され11），難治性MGが以下のように定義されている：
難治性MGとは，「複数の経口免疫治療薬による治療」あるいは「経口免疫治療薬と繰り返す非経口速効性治療を併用する治療」を一定期間行っても，「十分な改善が得られない」あるいは「副作用や負担のため十分な治療の継続が困難である」場合である．また，これまでの定義例としては，下記のようにそれぞれ述べられている：
1）ステロイドおよび少なくとも2種類の免疫抑制薬を使用してもpostintervention statusがunchangedあるいはworse12）
2）従来治療（ステロイドおよび少なくとも一つの免疫抑制薬）に十分に反応しない13）
3）臨床的再発で免疫抑制薬が減量できない，もしくはIVIgやplasma exchangeといったレスキュー治療が必要13）
4）Treatment intolerant（免疫抑制薬による耐えがたい重度の副作用，従来治療による副作用）13）
本検討で発症5年以上のMG患者においても，最終観察時MG-ADLスコア5を超える患者はほとんどがunchangedであった．難治性MGであることについて，unchangedであることは重要な要素の一つと考えられる．また，最終観察時MG-ADLスコア高値を示す患者は総FT回数も多い結果であり，難治性と判断する上で参考になると考えられる．さらに，過去の最重症度を反映しているMGFA分類についてもMG-ADLスコアの関連因子となっており，MGFA V型の患者は発症から5年以上経過してもMG-ADLスコアが高値となりやすいと言える．
新規治療のうちEculizumabについては，実臨床での使用例について報告があり，胸腺腫合併例，クリーゼ既往歴，妊娠合併例への使用経験が報告されている14）．EfgartigimodなどのFcRn阻害薬4）についても今後実臨床でどのように使用されるかが注目される．
単変量解析の結果からは発症時年齢が若年であることや，PSL量の減量が困難な症例はより早期に新規治療薬導入を考慮する因子になってくると思われるが，本解析は罹病期間の長い症例を含めた後ろ向き研究であり，罹病期間の長い症例は発症初期の治療方法が現在とは異なっている可能性がある．そのため，これからの診療においてはFTを十分に行った上で判断していくべきである．
総FT回数が4回となるのに発症から5年以上要した症例のほうが多かった．したがって，総FT回数は最終観察時MG-ADLスコアとは関連はあるものの早期に新規治療を導入する因子とはなりにくいと考えられた．Fig. 1より，MGFA Vの症例は発症5年以上経過後もMG-ADLスコアが高くなる傾向にあると考えられ，さらにE-L-T分類によらず発症年齢が若年である患者で最終観察時MG-ADLスコアが高かった．MGFA V症例，E-L-T分類によらず発症年齢が若年であることは早期に新規治療を導入する因子となる可能性があると考えられ，前向き研究での検証が期待される．
本研究にはいくつかlimitationがある．一つめに，単施設かつ後ろ向き研究であり，これまでの治療方針が反映されている．今後の新規治療の導入のタイミングによって本研究のMG-ADLスコア高値を示す患者像も変化しうる．二つめに，MG-ADLスコアは実際の臨床症状の重症度を反映させるのに限界がある．たとえば，首下がりはスコアに反映しない．また，歩行困難症例は3点の加点のみである．そのような症例ではQMGスコアのほうが現状をよく表すと考えられる．重症度の判断は実臨床ではMG-ADLスコアのみではなく総合的に行う必要がある．
5． 結語
本研究では発症5年以上のMG患者を対象に検討することで，MG-ADLスコア高値で総FT回数が多くunchangedな状態の患者が一定数存在し，従来治療では十分に改善していないことが判った．MGFA V症例，E-L-T分類によらず発症年齢が若年である症例，PSL量の減量が困難な症例はより早期に新規治療の対象になる可能性があり，前向き研究での検証が期待される．
Notes
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
文献
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