2022 Volume 62 Issue 3 Pages 173-177
当科で診療した慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，以下CIDPと略記）連続30例の臨床情報を後方視的に収集し臨床的特徴と長期経過を明らかとした．典型型（typical CIDP，以下t-CIDPと略記）10例，多巣性感覚運動型（multifocal acquired demyelinating sensory and motor，以下MADSAMと略記）12例，遠位型4例，感覚型3例，運動型1例であり，経過中に臨床型が変化した症例はなかった．経静脈的免疫グロブリン療法（intravenous immunoglobulin therapy，以下IVIgと略記）はt-CIDP 80％，MADSAM 100％で有効で，経静脈的免疫グロブリン維持療法がt-CIDP 50％，MADSAM 75％で施行されていた．非典型的CIDPの割合が多く（67％），MADSAM全例でIVIgが有効であった点が既報告と異なっていた．
Objective: To clarify the clinical and long-term characteristic of each subtype of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Methods: We evaluated data from 30 consecutive CIDP patients who met the criteria proposed by the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Results: Patients were classified as having typical CIDP (t-CIDP) (10/30, 33%), multifocal acquired demyelinating sensory and motor (MADSAM) (12/30, 40%), DADS (4/30, 13%), sensory CIDP (3/30, 10%) or motor CIDP (1/30, 3%). Nerve conduction studies showed more prolonged distal motor latencies/F-wave latencies and slower motor nerve conduction in the typical CIDP group than in the MADSAM group. Intravenous immunoglobulin (IVIg) was effective in 80% (8/10) of t-CIDP, 100% (12/12) of MADSAM, 100% (4/4) of DADS, and 100% (3/3) of sensory CIDP cases. Maintenance therapy with immunoglobulin was administered in patients with t-CIDP (5/10, 50%), MADSAM (9/12, 75%), DADS (1/4, 25%), and sensory CIDP (2/3, 67%). There were no patients with CIDP, in whom CIDP subtype was transformed from the initial diagnosis during five years of follow-up. Discussion: Percentage of MADSAM was the most common phenotype in our cohort of CIDP patients, and IVIg/immunoglobulin maintenance was effective for MADSAM as well as t-CIDP in contrast to findings from the previous reports.
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，以下CIDPと略記）は典型的CIDP（typical CIDP，以下t-CIDPと略記）と非典型的CIDPに大別され，非典型的CIDPは多巣性感覚運動型（multifocal acquired demyelinating sensory and motor，以下MADSAMと略記），遠位型（distal acquired demyelinating symmetric，以下DADSと略記），感覚型（sensory CIDP），運動型（motor CIDP）などの臨床型に分類される1）～3）．それぞれのCIDP臨床型で症状の分布，電気生理所見，脳脊髄液所見，治療反応性は異なることが報告されている3）～5）．近年，従来CIDPと診断された症例の中にneurofascin-155抗体やcontactin-1抗体などIgG4サブクラス自己抗体が3～18％に陽性となることが報告され，これらの抗体陽性例は従来のCIDPと異なる臨床像，病態，治療反応性を示すことが明らかとなってきた．今回我々は，当科で入院診療したCIDP症例連続30例の臨床情報を後方視的に収集しt-CIDPと非典型的CIDPの臨床的特徴と長期経過を明らかとした．
症例は2005年から2018年まで当科でEFNS/PNS診断基準1）で確定診断したCIDP連続37例を対象とした．IgM型M蛋白陽性例（1例），ニューロファシン155抗体陽性例（1例），糖尿病ニューロパチー合併例（3例），シャルコー・マリー・トゥース病合併例（2例）は除外したため，最終的に解析したCIDP患者は30例となった（Fig. 1）．上記を除外した理由は，① IgM型M蛋白血症を認めていたが，MAG抗体を測定していなかったためMAG抗体陽性ニューロパチーを否定できないこと，② ニューロファシン155抗体陽性例は治療反応性などで通常のCIDPと異なる臨床型をとりうること，③ 糖尿病性ニューロパチー合併例やシャルコー・マリー・トゥース病合併例も合併疾患の影響により電気生理所見や治療反応性が通常のCIDPとは異なる可能性があることであった．非典型的CIDPの臨床型はDonedduら3）の基準を用いて分類した．具体的には，臨床症状に従って，MADSAMは多巣性分布（多発性単神経障害）を示す運動感覚障害，DADSは四肢遠位に限局する感覚運動障害，sensory CIDPは運動障害を伴わない四肢の感覚障害，motor CIDPは感覚障害を伴わない四肢の運動障害で分類した．年齢，性別，当院初診までの罹病期間，初診時と最終診察時の臨床型，経過観察した期間，治療前と最終診察時のHughes grade scale，ステロイドや経静脈的免疫グロブリン療法（intravenous immunoglobulin therapy，以下IVIgと略記）などの治療反応性，IVIg維持療法の有無，治療前の脳脊髄液細胞数/蛋白値，治療前の末梢神経伝導検査（正中神経・脛骨神経の運動神経）での遠位潜時，振幅（compound muscle action potential，以下CMAPと略記），速度，F波潜時などの臨床情報を収集した．治療の有効性については，握力や徒手筋力検査，歩行などで他覚的に改善が確認され，それぞれの担当医（合計4人）が治療効果ありと判断した場合に治療が有効と判定した．それぞれの項目についてt-CIDP群とMADSAM群で有意差がみられるかを統計学的に検討した．本研究は山口大学倫理審査委員会の承認を得た臨床観察研究である（承認番号2021-071，承認日2021年6月29日）．
Total 37 patients with CIDP fulfilling criteria proposed by EFNS/PNS guideline was included. Seven patients of 37 patients with IgM-M protein, NF-155 antibody, diabetes and CMT were excluded. Finally, total 30 patients were included in this study (typical CIDP n = 10, MADSAM n = 12, DADS n = 4, sensory n = 3, motor n = 1). CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; t-CIDP, typical chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MADSAM, multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy; DADS, distal acquired demyelinating symmetric, NF-155 antibody, neurofascin-155 antibody.
男性23例，女性7例．平均年齢56歳（± 16歳），受診までの平均罹病期間は4年であった（Table 1）．臨床型はt-CIDP 10例（33％），MADSAM 12例（40％），DADS 4例（13％），sensory CIDP 3例（10％），motor CIDP 1例（3％）であった．男女比（男性：女性）はt-CIDPでは7:3，MADSAMでは11:1，DADSでは2:2，sensory CIDPでは2:1であり，motor CIDPでは男性1例であった．受診までの平均罹病期間はt-CIDPでは6.8年，MADSAM 3.5年，DADS 3.8年，sensory CIDP 1.7年であった．入院時の平均Hughes grade scaleはt-CIDP 3，MADSAM 1，DADS 1，sensory 1と，MADSAMと比較しt-CIDPで有意に高く（P = 0.012），観察期間中央値と治療後の平均Hughes grade scaleはt-CIDP 3，MADSAM 1，DADS 1，sensory CIDP 2と，MADSAMと比較しt-CIDPで有意に高かった（P = 0.012）．IVIgが有効と判定された頻度は，t-CIDP 80％（8/10例），MADSAM 100％（12/12例），DADS 100％（4/4例），sensory CIDP 100％（3/3例）であり，ステロイド治療反応性はt-CIDP 57％（4/7例），MADSAM 100％（1/1例），DADS 0％（0/1例），sensory CIDP 100％（1/1例）であった．IVIg維持療法はt-CIDP 50％（5/10例），MADSAM 75％（9/12例），DADS 25％（1/4例），sensory CIDP 67％（2/3例）で施行されており，投与法は全例経静脈的投与であった．脳脊髄液での細胞数の平均値はt-CIDP 4.6/μl，MADSAM 1.3/μl，DADS 1.8/μl，sensory CIDP 2.7/μlであり，平均蛋白値はt-CIDP 87.6 mg/dl，MADSAM 62.1 mg/dl，DADS 67.6 mg/dl，sensory CIDP 50.3 mg/dlであった．正中神経での遠位潜時の平均値（±標準偏差）はt-CIDP 8.7 ms（±6.4），MADSAM 5.0 ms（±6.4），DADS 10.9 ms（±12.1），sensory CIDP 3.9 ms（±0.8），運動神経伝導速度の平均（±標準偏差）はt-CIDP 28.2 m/s（±14.1），MADSAM 42.6 m/s（±10.7），DADS 45.7 m/s（±7.0），sensory CIDP 53.1 m/s（±4.3）とMADSAMと比較しt-CIDPで有意に遅く（P = 0.014），CMAP振幅の平均（±標準偏差）はt-CIDP 2.7 mV（±1.9），MADSAM 4.5 mV（±2.7），DADS 5.3 mV（±3.0），sensory CIDP 7.3 mV（±1.2），F波潜時の平均はt-CIDP 51.1 ms（±24.9），MADSAM 33.8 ms（±8.4），DADS 39.6 ms（±15.1），sensory CIDP 38.8 ms（±22.1）とMADSAMと比べt-CIDPで有意に延長していた（P = 0.047）．脛骨神経では，遠位潜時の平均値（±標準偏差）はt-CIDP 7.7 ms（±2.0），MADSAM 4.6 ms（±0.9），DADS 6.9 ms（±1.9），sensory CIDP 4.1 ms（±0.6）とMADSAMと比較しt-CIDPで有意に延長し（P = 0.001），運動神経伝導速度の平均（±標準偏差）はt-CIDP 27.0 m/s（±11.8），MADSAM 39.4 m/s（±11.8），DADS 30.6 m/s（±8.8），sensory CIDP 44.1 m/s（±5.5）であり，CMAP振幅の平均（±標準偏差）はt-CIDP 2.3 mV（±2.4），MADSAM 6.9 mV（±3.6），DADS 5.1 mV（±4.2），sensory CIDP 8.3 mV（±4.4）とMADSAMと比べt-CIDPで有意に低下し（P = 0.014），F波潜時の平均はt-CIDP 66.7 ms（±14.3），MADSAM 51.1 ms（±6.0），DADS 55.5 ms（±8.1），sensory CIDP 46.3 ms（±3.6）とMADSAMと比べt-CIDPで有意に延長していた（P = 0.014）．20例で5年以上経過を追うことができたが，最終診察時に臨床型が変化していた患者はいなかった．
| t-CIDP n = 10 |
MADSAM n = 12 |
DADS n = 4 |
sensory CIDP n = 3 |
motor CIDP n = 1 |
P value (t-CIDP vs MADSAM) |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| Age; years, mean SD | 57.1 (±29.5) | 60.7 (±10.1) | 60.5 (±13.5) | 66.0 (±13.8) | 69 | NS |
| Gender; men:women | 7:3 | 11:1 | 2:2 | 2:1 | 1:0 | NS |
| Onset to first visit; year, mean SD | 6.8 (±7.6) | 3.5 (±2.2) | 3.8 (±4.2) | 1.7 (±0.6) | 2 | NS |
| Hughes grade scale; median, range | ||||||
| before treatment | 3 <1–4> | 1 <1–4> | 1 <1> | 1 <1–2> | 1 | P = 0.012 |
| median period | 3 <1–4> | 1 <1–4> | 1 <0–1> | 2 <1–3> | 1 | P = 0.012 |
| last visit | 3 <1–4> | 1 <1–4> | 1 <0–1> | 2 <1–3> | 1 | P = 0.012 |
| CSF cell count | 4.6 <1–20> | 1.3 <1–2> | 1.8 <1–3> | 2.7 <1–6> | 4 | NS |
| CSF protein (mg/dl) | 87.6 (±45.5) | 62.1 (±51.4) | 67.6 (±51.4) | 50.3 (±36.5) | 57 | NS |
| Response to IVIg; %, number | 80% [8/10] | 100% [12/12] | 100% [4/4] | 100% [3/3] | 100% | NS |
| Response to steroid; %, number | 57% [4/7] | 100% [1/1] | 0 [0/1] | 100% [1/1] | N/D | NS |
| Immunoglobulin maintenance; %, number | 50% [5/10] | 75% [9/12] | 25% [1/4] | 67% [2/3] | 0% | NS |
| MCS Median nerve | ||||||
| Distal latency (ms) | 8.7 (±6.4) | 5.0 (±6.4) | 10.9 (±12.1) | 3.9 (±0.8) | NS | |
| CV (m/s) | 28.3 (±14.1) | 42.6 (±10.7) | 45.7 (±7.0) | 53.0 (±4.3) | 39.7 | P = 0.014 |
| CMAP (mV) | 2.7 (±1.9) | 4.5 (±2.7) | 5.3 (±3.0) | 7.3 (±1.2) | 13.8 | NS |
| F wave latency (ms) | 51.1 (±24.9) | 33.8 (±8.4) | 39.6 (±15.1) | 38.8 (±22.1) | 48.6 | P = 0.047 |
| MCS Tibial nerve | ||||||
| Distal latency (ms) | 7.7 (±2.0) | 4.6 (±0.9) | 6.9 (±1.9) | 4.1 (±0.6) | 4.7 | P = 0.001 |
| CV (m/s) | 27.0 (±11.8) | 39.4 (±11.8) | 30.6 (±8.8) | 44.1 (±5.5) | 34.6 | NS |
| CMAP (mV) | 2.3 (±2.4) | 6.9 (±3.6) | 5.1 (±4.2) | 8.3 (±4.4) | 4.6 | P = 0.014 |
| F wave latency (ms) | 66.7 (±14.3) | 51.1 (±6.0) | 55.5 (±8.1) | 46.3 (±3.6) | 28.2 | P = 0.014 |
Data are expressed as mean (±SD), mean <range> or percent [number]. CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; t-CIDP, typical chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MADSAM, multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy; DADS, distal acquired demyelinating symmetric; median period, median observation period; CSF, cerebrospinal fluid; IVIg, intravenous immunoglobulin; MCS, motor nerve conduction study; CV, conduction velocity; CMAP, compound muscle action potential.
CIDPの2大病型はt-CIDPとMADSAMであり，両者は臨床症状，重症度，脳脊髄液所見，末梢神経伝導検査所見，病態，治療反応性が異なると報告されている．国内外の3施設からの報告によると，病型別頻度は千葉大学のCIDP 100例の報告4）ではt-CIDP 60％，MADSAM 34％，DADS 5％，sensory CIDP 1％，イタリアからのCIDP 460例の報告3）ではt-CIDP 61％，MADSAM 6％，DADS 13％，sensory CIDP 11％，motor CIDP 9％，名古屋大学からのCIDP106例の報告5）ではt-CIDP 52％，MADSAM 14％，DADS 15％，sensory CIDP 14％であった．臨床症状はt-CIDPでは近位筋も障害される運動感覚型ポリニューロパチー，MADSAMでは多発性単神経障害型を呈する6）．重症度はt-CIDPでMADSAMより高く，脳脊髄液蛋白値はt-CIDPでMADSAMと比較して高い3）～5）．末梢神経伝導検査は，t-CIDPでは遠位潜時延長，F波出現率低下など神経遠位終末や神経根にアクセントのある脱髄，MADSAMでは神経幹を中心とした脱髄を認める7）．病態はt-CIDPでは神経終末や神経根など血液神経関門が脆弱な部位を中心とした障害を認めることから，自己抗体などの液性免疫の関与が想定され，MADSAMでは血液神経関門が強固な神経幹を中心とした障害を認めることから炎症細胞の血液神経関門を通過した末梢神経侵入という細胞性免疫の関与が想定されている7）～9）．免疫治療反応性については，t-CIDPではIVIg，ステロイド，血液浄化療法にいずれも有効であるが，MADSAMではステロイドは有効である一方，IVIgの治療効果がステロイドと比較して高くないことが報告されている3）4）．
今回我々は，CIDP連続30例の臨床的特徴を検討した．当院初診までの罹病期間が平均4年と長い傾向があったが，他施設でCIDP疑いとして経過観察されていた症例，整形疾患と考えられ長年経過観察され診断まで時間がかかった症例などが含まれていたため当院初診までの平均罹病期間が長くなったと考えられた．既報告と同じく，t-CIDPでMADSAMと比べて臨床症状が有意に重症で，脳脊髄液の蛋白値が高い傾向にあり，末梢神経伝導検査（正中神経/脛骨神経）では遠位潜時延長，運動神経伝導速度低下，CMAP振幅低下，F波潜時延長がみられる傾向があった．正中神経の速度とF波潜時，脛骨神経の遠位潜時とF波潜時で有意差をもってt-CIDPでは速度低下と潜時延長がみられた．一方で，既報告と異なり，MADSAMの頻度が高く，MADSAM全例でIVIgが有効であり，MADSAMでIVIg治療反応性が高かった．さらに，MADSAMでは75％の症例でIVIg維持療法が施行され，長期的にも免疫グロブリン投与が有効であり，症状改善を維持するために必要であることが推測された．一方，DADSについては4例中1例でIVIg維持療法がなされていたが，残りの3例はIVIgを一度施行したのみで，その後の追加治療は必要なかった．ステロイドの有効率については，ステロイド治療をした症例が少なく十分な検討はできなかった．本研究は後ろ向き研究であるため，治療効果判定をそれぞれの担当医が治療効果ありと判断した場合に治療が有効であると判定した．臨床試験などで治療効果判定に用いられるMRC sum scoreやthe Inflammatory-Rash Overall Built Disability Scale（I-RODS），the Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) disability scale，the EuroQol-5D-3L scaleでの評価判定ができていない点が本研究の限界の一つである．しかし，本研究では単一施設で合計4人の医師による治療効果判定であり，それぞれの医師での治療評価判定のばらつきは少ないと考えられた．
イタリアの観察研究では460例を8年間経過観察すると非典型的CIDPの割合が減り（39％→18％），t-CIDPの割合が増加した（61％→82％）と報告されている3）．これはt-CIDPがCIDPの基本型であり，MADSAM，DADS，sensory CIDP，motor CIDPなどはt-CIDPの経過の中での表現型に過ぎないことを示唆したものである．当科の30例は20例で5年以上経過をみられていたが（平均5.7年，2か月～15年），臨床型が変化したものは1例もなかった．この理由としては，① 当科では多くの症例で再発や進行予防のため免疫治療を継続していたため，症状の進行があまりみられず非典型的CIDPがt-CIDPに変化しなかった可能性，あるいは② CIDP臨床型は臨床型毎に病態が異なり，臨床型は長期経過でも変化しない可能性，すなわちMADSAMやDADSはt-CIDPとは異なる病態機序をもつ独立した疾患概念である可能性が考えられた．今後，多施設にわたる多数例での検討や更なる長期経過での臨床型の変化について経過観察が必要である．
当院でのCIDP 30例の臨床的特徴と長期経過を検討した．非典型的CIDPの割合が多く（67％），MADSAMのIVIg有効率が高かった点が既報告と異なっていた．CIDPは稀少疾患であるため臨床的特徴や長期経過についての多数例での検討が必要であるため，本邦での多施設での臨床情報の収集が重要であると考えられた．
本論文に関連し開示すべきCOI状態がある者
神田 隆：原稿料 CSLベーリング
その他の著者には本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれもありません．
