神経内科領域におけるウイルス再活性化による神経障害

要旨

長期間無症状のまま宿主細胞内にとどまるウイルスが，免疫状態の変化により再活性化することがある．活性化したウイルス自体の障害に加え，再活性化によって引き起こされる自己免疫的な炎症も細胞障害を生じる機序となる．なかでもヒトヘルペスウイルスは頭蓋内手術を契機として潜伏感染していたウイルスが再活性化し脳炎を発症することがある．てんかん外科の普及に伴い注目を集めている疾患概念であるが，欧米に比べ本邦での報告は極めてまれである．本総説では，神経領域で再活性化するウイルスについて概説し，術後の単純ヘルペスウイルス再活性化脳炎について詳細に考察する．

Abstract

After establishing latent infection, some viruses can be reactivated by the alteration of host immunological conditions. First, we reviewed viruses that can cause neuronal damage by reactivation. Then we focused on the herpes simplex virus (HSV). The reactivation leads to neuronal damages through two possible mechanisms; “reactivation of a latent herpes virus” by which viruses can cause direct virus neurotoxicity, and “post-infectious immune inflammatory response” by which a focal reactivation of HSV leads to an inflammatory reaction. The former is radiologically characterized by cortical lesions, the latter is characterized by subcortical white matter lesions. We experienced a female, who underwent the right posterior quadrantectomy and then developed recurrent herpes encephalitis caused by herpes simplex reactivation, which pathologically demonstrated inflammation in the white matter, suggesting a post-infectious immune inflammatory response. The patient was successfully treated with immunosuppressants. The reactivation of the HSV is extremely rare in Japan. Neurologists should recognize this condition because this disorder will increase as epilepsy surgery gains more popularity.

1． ウイルス再活性化

ヒトに潜伏感染した後に再活性化するウイルスは様々な細胞に感染し，免疫回避機構やアポトーシス抑制機構を利用して潜伏感染を維持する．そして化学療法や免疫学的製剤の使用，造血幹細胞移植，後天性免疫不全症候群（Acquired Immunodeficiency syndrome，以下AIDSと略記），高齢といった免疫低下状態のほか，外傷や手術，精神的ストレス等により再活性化する．単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus，以下HSVと略記）の再活性化は古くから報告されており， “reactivation of a latent herpes virus” という再活性化したウイルスそのものによる神経細胞の直接障害と，局所でのウイルス再活性化を契機に自己免疫機序により炎症が惹起される “para/post-infectious immune inflammatory response” の二つの機序が考えられている^1）．近年手術侵襲による再活性化が注目されており，特に中枢神経に潜伏感染しているヘルペスウイルス（human herpesvirus，以下HHVと略記）は周術期に再活性化し脳炎を発症することがあるが，必ずしも典型的なヘルペス脳炎を呈するわけではない．脳神経内科医も知っておくべき病態であるが，本邦からの報告は極めて稀である．本総説では，まず非ヘルペスウイルスによる再活性化に関して概説し，その後HHV，特にHSVの術後再活性化を考察する．

2． 非ヘルペスウイルスによる再活性化

ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus，以下HIVと略記）

HIVはCD4陽性リンパ球や単球に感染し，数年から10年を経てAIDSを発症する．抗レトロウイルス療法中も髄液中にウイルスが検出され，中枢神経では血管周囲マクロファージ及びミクログリアに持続感染する．近年，根治治療として，潜伏感染しているHIVをあえて再活性化させ，障害性T細胞による破壊やアポトーシスに導くlatency reversing agentsが注目されているが，薬剤投与により血中で検出されたウイルスとは遺伝的に異なるウイルスが10倍以上中枢神経で検出された報告もあり，中枢神経での再活性化は末梢組織ないし血中とは独立して生じると推測される^2）．

ヒトポリオーマウイルス

ヒトポリオーマウイルスはJCウイルス（JC virus，以下JCVと略記）とBKウイルスが含まれる．小児期に不顕性感染し，成人健常人の約70％で血中抗ウイルス抗体が陽性である^3）4）．オリゴデンドロサイトに感染したJCVは “変異型” で，制御領域に欠失や重複，反復配列などの変異を伴う^5）．AIDS患者のほか，免疫学的製剤や臓器移植に伴う免疫不全患者で再活性化し進行性多巣性白質脳症を発症する^6）．また，小脳皮質の萎縮を伴うgranule cell neuronopathyや灰白質病変を伴うJCV脳症，JCV髄膜炎も生じる^7）8）．非小細胞肺癌に対して化学放射線治療後1ヶ月の経過で失語と認知機能低下を呈した74歳女性例では，頭部MRIでは皮質～深部白質病変が亜急性に拡大したが髄液異常はなく，脳生検でポリオーマウイルスが陽性，髄液JCV PCRが陽性であった^8）．血清中の抗JCV抗体の推移から再活性化と考えられている．

BKウイルスは腎移植患者から同定され，多くが10代までに不顕性感染し，腎臓と中枢神経に潜伏感染する^9）．免疫正常者は極めて稀であるが^10），免疫不全患者で再活性化し脳炎や髄膜脳炎を生じる^{11）～13）}．骨髄移植後15ヶ月後に深部白質病変とともに意識変容を認めた48歳女性例^12），急速進行性の意識変容，失調を呈したHIV陽性の43歳女性が報告されている^13）．髄液細胞数の上昇は軽度であるが脳生検でBKウイルスの関与が示唆された．

麻疹ウイルス

麻疹ウイルスは初感染でほぼ全例が発症し，中枢神経に潜伏感染後，数年ないし十数年してウイルスが変異を獲得すると再活性化し遅発性に亜急性硬化性全脳炎を発症する^14）15）．新規発症者は米国では年間4～5名^15），本邦では年間1名程度と以前と比べ著減しているが，発症すると進行性で予後は非常に不良である．

3． ヒトヘルペスウイルスによる再活性化

HHVは潜伏感染する代表的なウイルスで，HSV-1，HSV-2，水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus，以下VZVと略記），エプスタイン・バールウイルス（Epstein–Barr virus，以下EBVと略記），サイトメガロウイルス（cytomegalovirus，以下CMVと略記），HHV-6，HHV-7，HHV-8の8種類がヒトに感染し，特にα亜科に属するHSV-1，HSV-2及びVZVは神経向性を示す．また，β亜科のCMV及びHHV-6, 7, γ亜科のEBV及びHHV-8も再活性化により神経障害をきたす．ヘルペスウイルス属では免疫状態に関わらず再活性化による中枢神経障害をきたし，術後の再活性化もHSVに比べて症例数は少ないものの散見される（Table 1）．

Table 1  Features of the viruses which can reactivate.

Virus		Symptoms at first infection	Latent cells followed by first infection	Neurological symptoms at reactivation	Patientsʼ immune status at reactivation
Non-HHV	HIV	Fever, pharyngitis, lymphadenopathy	CD4+ lymphocytes, brain macrophages	Encephalitis	Immunosupressive
	JCV	Asymptomatic	Renal epithelial cells, B lymphocytes, bone marrow	Leukoencephalopathy (PML)	Immunosupressive (AIDS, transplant, immunotherapy)
	Measles virus	Rash, fever, pneumonia, encephalitis	Brain	SSPE	Unknown (rather immunosuppressive)
HHV	HSV	Asymptomatic, herpes labialis, genital herpes	Sensory ganglia, brain	Encephalitis, myelitis, cranial nerve palsy	Immunsupressive Immunocompetent (post-operation, trauma)
	VZV	Chikenpox	Sensory ganglia	Herpes zoster, delayed facial paralysis, myelitis, meningoencephalitis	Immunsupressive Immunocompetent (post-operation, trauma)
	EBV	Asymptomatic, infectious mononucleosis (IM)	Naïve B lymphocytes	Encephalitis/cerebellitis, cranial nerve palsy, vasculitis, myelitis	Immunosupressive
	CMV	Asymptomatic, similer to symptoms of IM or influenza, hepatitis	Bone marrow, monocyte progenitor cells	Encephalitis	Immunosupressive Immunocompetent (post-operation)
	HHV-6B	Exanthema subitem, febrile seizures, status epilepticus, encephalitis	Mononuclear cells, glial cells	Encephalitis (acute limbic encephalitis)	Immunsupressive (especially after hematopoietic stem cell transplantation) Immunocompetent
	HHV-7	Resemble to HHV-6B	CD4+ lymphocytes, glial cells	Encephalitis, radiculomyelitis	Immunsupressive Immunocompetent

HHV; human herpesvirus. HIV; human immunodeficiency virus. JCV; JC virus. HSV; herpes simplex virus. VZV; varicella-zoster virus. EBV; Epstein–Barr virus. CMV; cytomegalovirus. PML; progressive multifocal leukoencephalopathy. SSPE; subacute sclerosing panence-phalitis. AIDS; acquired immunodeficiency syndrome.

VZV

VZVは水痘として発症し脊髄神経や脳神経の知覚神経節に潜伏感染後，再活性化により帯状疱疹やRamsay Hunt症候群のほか，脳血管障害（脳梗塞や脳動脈瘤）や髄膜脳炎，小脳炎，脊髄炎を生じる^16）．

帯状疱疹で約3割^17），髄膜脳炎では約4割^18），脊髄炎では約5割^19）は免疫不全患者の再活性化であったが，外科治療後の再活性化によっても遅発性末梢性顔面神経麻痺^{20）～23）}や脊髄炎^24），帯状疱疹^25）26），髄膜脳炎^27）28）を生じる．遅発性顔面神経麻痺は歯科口腔外科領域の治療後^20）や聴神経鞘腫，鐙骨手術の術後^21）22）72時間以上経過後に発症する．特に術後数週間を経て発症する症例では膝神経節に潜伏感染していたVZVの再活性化が原因と考えられる^20）23）．口腔外科領域の術後顔面麻痺を呈した8人の検討では平均して術後12.8日後に発症し，血清学的にも再活性化の可能性がある^20）．多彩な症状，発症時期より “reactivation of a latent virus” と “para/post-infectious immune inflammatory response” 双方の関与が考えられる．

EBV

EBVは思春期の初感染で伝染性単核球症を発症する．この際，Latent membrane proteinsやEBV nuclear antigensなどの潜伏関連抗原によりB細胞での潜伏感染を維持する．健常者では細胞性免疫により感染細胞が排除されることで無秩序な増殖はきたさず90％以上が無症候性キャリアとなるが^29），数％が再活性化し，脳炎や小脳炎，脳神経麻痺，血管炎，脊髄炎，ギランバレー症候群など生じる^30）31）．髄液中EBV-PCRが陽性であった症例の1/4ではHSVやHHV-7など他のウイルスも陽性となるが，その場合も再活性化したEBVが病態に関与している^32）．中枢神経への直接浸潤に加えて^33）34），感染したB細胞からのサイトカインや，T細胞の活性化による神経障害など，免疫反応を介した “para/post-infectious immune inflammatory response” により障害をきたす^30）．Vinceらは免疫正常な17歳男性の髄膜脳炎で，灰白質へのウイルスの直接浸潤のほか，末梢血中でT細胞の活性化を認め，免疫抑制薬の効果からも免疫学的機序と考察している^34）．

CMV

CMVは幼少期に唾液や尿を介して感染し，通常は無症状か軽度の症状だが，時に重篤な脳炎や肝炎，網膜炎をきたす^35）．骨髄もしくは顆粒球・単球前駆細胞に潜伏感染したCMVの遺伝子は完全に転写抑制され^36），T細胞やNK細胞からの免疫回避機構やアポトーシス抑制機構により潜伏感染が維持される^{37）～39）}．免疫不全患者では再活性化で重症化し致死的となることがある．コントロール不良の2型糖尿病を有する61歳女性の脳炎の症例では頭部MRIで左大脳半球に浮腫性病変を認め髄液中CMV-PCRは陽性であるが，血中PCRは陰性，CMV-IgMも上昇せず中枢神経での再活性化と考えられた^40）．一方，免疫正常者のCMV関連急性横断性脊髄炎では，3例で髄液中PCRは陰性で，免疫学的機序を介した “para-infectious immune inflammatory response” が考えられた^41）．また16例の免疫正常者の外科的侵襲後CMV感染症では，発熱や肝炎，骨髄抑制が平均術後32日で出現しており，症状出現から診断まで約2週間要していた^42）．

HHV-6, 7

HHV-6はHHV-6AとHHV-6Bに分類され，HHV-6Bは乳幼児期に突発性発疹を発症し，末梢血単核球，唾液腺及び中枢神経グリア細胞などに潜伏感染する．造血幹細胞移植後^43）44）や急性白血病の治療中^45），AIDS患者^46）など免疫不全患者で再活性化し脳炎を生じる．特に，造血幹細胞移植後脳炎の40～60％はHHV-6Bにより急性辺縁系脳炎を生じる^47）．同種造血幹細胞移植後のHHV-6関連脳炎9例の報告では，3例では特徴的な側頭葉病変を認めており，全例で髄液HHV-6 PCRが陽性であったが，髄液細胞数の上昇は軽度にとどまり，また，移植後平均して21日で発症していることが特徴的であった^44）．一方，剖検脳で高度のネクローシスとともにHHV-6ウイルスが検出された報告もあり^48），再活性化したウイルスによる直接障害（reactivation of a latent herpes virus）及び免疫学的機序を介した障害（para-infectious immune inflammatory response）の両者が起こりうると考えられる．

HHV-7も中枢神経系に潜伏感染し，免疫不全患者で再活性化する．また，HHV-7の初感染によりHHV-6BやCMVの再活性化が惹起され中枢神経障害をきたす^49）50）．なお，HHV-6及びHHV-7は健常者でも再活性化することがある^50）51）．免疫正常の51歳男性の脳脊髄炎例では髄液中HHV-7及びCMV PCRが陽性であり再活性化による神経障害と考えられた^50）．

4． HSV

HSVはHSV-1, 2の二つの血清型を有し，脳炎や口唇ヘルペス，性器ヘルペス，新生児感染を生じ，粘膜上皮を支配する知覚神経末端に不顕性感染する．HSVは神経節のみならず脳実質にも，特に小児に無症候性に持続感染する^{52）～54）}．潜伏感染細胞では，latency associated transcript（LAT）と呼ばれる転写物が持続的に発現しており，ウイルスゲノム全体がヘテロクロマチン構造を保持することによってウイルス遺伝子発現が抑制される．加えて，LAT遺伝子領域に発現しているsmall non-coding RNAもウイルス遺伝子発現を抑制することで潜伏感染の維持に寄与している^55）．そしてLATを過剰発現させたウサギでは再活性化が抑制される一方，同遺伝子をノックダウンすると再活性化することから，再活性化時にもLATが関与することが示唆されている^56）．

単純ヘルペス脳炎

単純ヘルペス脳炎（herpes simplex encephalitis，以下HSEと略記）は成人の急性ウイルス脳炎でもっとも頻度が高く^57），季節性や性差，年齢差はない^58）59）．主にHSV-1が原因となるが，乳幼児ではHSV-2が多く重症化しやすい．無治療での致死率は70～90％に達し，迅速なアシクロビル投与でも30％に神経学的後遺症を残す^60）．

外科的侵襲に伴うHSV再活性化

HSEの約2/3は外傷や身体的・精神的ストレス，免疫抑制に加え，外科的処置によってHSVが再活性化することにより発症する^{61）～63）}．また，手術を契機として脊髄炎^64）や脳神経麻痺^65）も起こり得る．海外の報告が多く，難治性てんかんや腫瘍に対する術後のHSE26例^66），HSEや脳神経麻痺40例^67）等のレビューがあるが，本邦からはUdaらの1例のみであった^68）．

詳細が確認できた術後HSE発症例37例^{66）～98）}の平均年齢は35.5歳（2～78歳），男性17例，女性20例であった．過去のHSV感染が明記された11例^{66）68）70）71）73）77）80）83）84）90）98）}は全例難治性てんかん手術の症例であった．残りの26例^{66）67）69）72）74）～76）78）79）81）82）85）～89）91）～97）}は脳炎などの既往が明らかでなく，無症候性に中枢神経感染していたと考えられる．前者11例のHSV再活性化時平均年齢は13.2歳（2～27歳），後者26例の平均年齢は45.0歳（11～78歳）と，過去にHSV感染が明らかな症例は若年で再活性化していたが，全例難治性てんかん症例で，若年で手術が施行されたためかもしれな‍い．

外科的侵襲によるHSV再活性化にも二つの神経細胞障害機序が関与している^66）．すなわち，再活性化したウイルスそのものによる神経細胞の直接障害である “reactivation of a latent herpes virus” と，局所でのウイルス再活性化を契機に自己免疫機序により炎症が惹起される “para/post-infectious immune inflammatory response” である．前者はいわゆる典型的なHSEに相当し，神経細胞の壊死や血管周囲・間質への炎症細胞浸潤を反映し，画像上は皮質を含む異常信号を呈する^{99）～101）}．一方で，皮質下に広範な白質脳症を呈する症例もある．これらはvasospasmによる虚血^82）や出血^95）を反映することもあるが，唯一病理学的な検討を加えたKoenigらの報告を考慮すると^1），ウイルスによる直接障害よりも感染に伴う免疫学的炎症反応の機序をより反映している可能性がある．画像所見の相違が二つの機序を反映していると考え，画像所見が明示されている既報告を分類した（Table 2, 3）．すると “reactivation of a latent herpes virus” が示唆される症例（Table 2）は9例^{66）70）76）80）87）93）97）98）}， “para/post-infectious immune inflammatory response” （Table 3）は8例^{68）74）81）82）84）90）95）}であり，それぞれ平均年齢は34.6歳，30.0歳であった．また，HSV既感染が明らかな症例は前者が4例（44％），後者が3例（38％）であった．全身性炎症（白血球やCRP）に関して具体的な記載のある報告は，前者で1例^93），後者は3例^{81）82）95）}（化学放射線治療後で白血球減少を呈した^74）は除く）であり，前者は白血球19,000/μl，CRPは記載なし，後者は白血球平均14,833/μl，CRP平均6.7 mg/dlであったが，記載のある報告が少なく比較は困難であった．また，自己抗体に関して記載している報告はなかった．一方，前者はほぼ全例髄液細胞数の増多を認め（平均273.3/μl），髄液中HSV-PCRも陽性であるが，後者では髄液細胞数は軽度上昇ないし正常であり（平均42.3/μl），HSV-PCR陰性症例もある^90）．手術から治療開始までの期間は前者が10.1日（無治療の症例^93）は除く），後者は18日と長かった．

Table 2  Recurrent cases by the mechanism of “reactivation of a latent herpes virus”.

Ref.	Age	Past history of HSE	Diagnosis (Surgical form)	Steroid administration after surgery	Symptoms at reactivation (After surgery)	HIA in Brain MRI (FLAIR)	The data in CSF Cell (/μl) Protein (mg/dl)	HSV-PCR in CSF	Treatment at reactivation (After surgery)	Prognosis
(66)	12	(+)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	(−)	Fever, HA (POD11)	Rt temporal cortex	91 NA	HSV-1	ACV (14 days)	Mild weakness
	24	(−)	Delmoid cyst (Craniotomy)	(+)	Fever, HA (POD8)	Along the meninges	1,517 94	HSV-1	ACV(11 days)	Recovery
(70)	11	(+)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	NA	Fever, HA (POD12)	Rt temporal cortex	265 83	HSV-1	ACV(12 days)	Recovery
(76)	33	(−)	Acoustic schwannoma (Craniotomy)	(+)	Fever, aLOC (POD10)	Corpus callosum	39 84.4	HSV-1	ACV (11 days)	Recovery
(80)	11	(+)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	NA	Fever, seizure (POD5)	Lt temporal cortex	110 90.1	HSV-1	ACV (10 days)	Recovery
(87)	51	NA	Subarachnoid hemorrhage (Coiling)	(−)	Fever, aLOC (POD7)	Lt temporal cortex	21 74	HSV-2	ACV (7 days)	Speech disturbance
(93)	78	(−)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	(−)	HA, aLOC (POD10)	HIA at Lt frontal lobe and anterior cingulate gyri	89 Normal	HSV-1	Not done	Dead
(97)	65	(−)	Ependymoma at cervical cord (Laminectomy)	(+)	Fever, HA (POD5)	Lt temporal, frontal and insular cortex	285 236	HSV-1	ACV (8 days)	Limb weakness
(98)	27	(+)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	NA	Fever, HA, aLOC (POD8)	Lt temporal cortex	48 Normal	HSV-1	ACV (8 days)	Recovery

HSE; herpes simplex encephalitis. POD; post-operative day. HA; headache. aLOC; altered level of consciousness. HIA; high intensity area. FLAIR; Fluid-Attenuated Inversion Recovery. Rt; right. Lt; left. CSF; cerebrospinal fluid. HSV; herpes simplex virus. HSV-PCR; herpes simplex virus-polymerase chain reaction. ACV; Acyclovir. NA; not available.

Table 3  Recurrent cases by the mechanism of “post-infectious immune inflammatory response”.

Ref.	Age	Past history of HSE	Diagnosis (Surgical form)	Steroid administration after surgery	Symptoms at reactivation (After surgery)	HIA in Brain MRI (FLAIR)	The data in CSF Cell (/μl) Protein (mg/dl)	HSV-PCR in CSF	Treatment at reactivation (After surgery)	Prognosis
(68)	20	(+)	Refractory epilepsy (Craniotomy)	NA	Fever, aphasia (POD 11)	Lt frontal cortex and SWM	43 41	HSV-1	ACV (11 days)	Recovery
(74)	60	(−)	Glioblastoma (Brain biopsy)	NA	Fever, weakness (POD 30)	Lt parietal and Rt frontotemporal cortex and SWM	< 5 100	HSV-1	ACV (30 days)	Dead
(81)	40	NA	Pituitary adenoma (Craniotomy)	(+)	Seizure (POD 4)	Bil insular cortex, Lt temporal and frontal cortex and SWM	80 NA	HSV-1	ACV (20 days)	Dead
	46	NA	Petroclival meningioma (Craniotomy)	(+)	Fever, aLOC (POD 7)	Lt frontotemporal cortex and SWM	720 NA	HSV-1	ACV (12 days)	Dead
(82)	13	(−)	Cranio-pharyngioma (Craniotomy)	(+)	Fever, aLOC (POD 15)	Lt frontotemporal cortex and SWM	5 39	HSV-1	ACV (22 days)	Speech disturbance, weakness
(84)	19	(+)	Refractory epilepsy (Craniotomy)	NA	Fever, seizure (POD 10)	Rt frontoparietal cortex and SWM	10 49	HSV-1 POD10 (−) POD20 (+)	ACV (20 days)	Dead
(90)	17	(+)	Refractory epilepsy (Craniotomy)	(+)	Seizure (POD 6)	Bil frontotemoral cortex and SWM expanded through corpus callosum	2 26.9	(−)	ACV (11 days)	Behavioral abnormalities
(95)	25	(−)	Refractry epilepsy (Craniotomy)	NA	aLOC (POD3)	Lt temporal cortex	NA	HSV-2	ACV (18 days)	Speech disturbance
Our case	38	(+)	Refractory epilepsy (Craniotomy)	(−)	Coprolalia, hallucination, delusion (POD 48)	Bil frontotemoral cortex and SWM expanded through corpus callosum	1, 56 (POD77) 2, 48 (POD96)	POD77, 96, 101 (−)	ACV (103 days) IVMP (108 days) CPA (115 days, 145 days)	Recovery

HSE; herpes simplex encephalitis. POD; post-operative day. aLOC; altered level of consciousness. FLAIR; Fluid-Attenuated Inversion Recovery. HIA; high intensity area. SWM; subcortical white matter. Bil; bilateral. Rt; right. Lt; left. CSF; cerebrospinal fluid. HSV; herpes simplex virus. HSV-PCR; herpes simplex virus-polymerase chain reaction. ACV; Acyclovir. IVMP; intravenous methylprednisolone. CPA; cyclophosphamide. NA; not available.

免疫学的機序が主体でも局所でのHSVの再活性化が原因である点は同じで，アシクロビルが治療の基本である．HSV再活性化によるHSEでも約半数で死亡ないし後遺症が残存し，HSV初感染によるHSEと同様予後不良である^66）．特にTable 2, 3が示すように “para/post-infectious immune inflammatory response” の機序では予後不良の症例が多い．これは白質の炎症が主体で髄液異常が軽度で，診断に時間がかかり，アシクロビルのみでは不十分な可能性がある．アシクロビルに耐性を示すHSVは極めて稀で^102），免疫治療の追加を検討する必要がある．

我々は，HSE後遺症による難治性てんかんに対する離断術後に急速進行性の白質脳症を呈し，HSVの再活性化と診断した1例を報告した^103）．本症例では広範な白質病変を認め，白質病変の生検部のHSV-PCRが陽性であったが，繰り返し測定した髄液HSV-PCRは陰性であった．さらに，生検脳において組織学的には白質病変の炎症所見が高度である一方細胞障害は比較的軽度で核内封入体も見られず，局所でのHSV再活性化を契機に免疫学的機序で炎症が惹起された，いわゆる “para-infectious immune inflammatory response” に該当すると推察された．広範な白質病変に病理学的検討を加えた報告はKoenigらの一報のみで，抗ウイルス薬で治療後，数週間して再発した脳炎に免疫学的治療が著効しており，本症例に病理学的にも臨床経過も類似している^1）．潜伏感染後に特にTLR-2が関与する免疫反応が過剰となることで脳実質にダメージをきたしうることや^104），HSE罹患後に抗NMDA受容体脳炎が惹起されることが^105），再活性化したHSVが自己免疫反応を惹起する機序と考えられている．アシクロビルの効果が不十分な場合や広範な白質病変を伴う症例には，病理学的検討も視野に入れ免疫療法の導入を考慮すべきであろう．諸外国では，HSE既往患者に対するてんかん手術前のアシクロビル予防投与も提唱されている^{66）71）90）98）}．本邦では保険外適応であり副作用の観点からも投与は慎重であるべきだが，外科的侵襲に伴うHSV再活性化によるHSEは診断に苦慮し，重症化しやすく，予後不良であることから予防投与の効果も期待される．

おわりに

本邦では外科的侵襲に伴うHSV再活性化は広く認知されておらず，また諸外国でも治療や予防投与に関してコンセンサスが得られていない．特に免疫学的炎症反応の機序は病理学的検討が不十分であり，今後の症例の蓄積により予防法，治療法の開発が待たれる．

Notes

※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．

文献

• 1)  Koenig H, Rabinowitz SG, Day E, et al. Post-infectious encephalomyelitis after successful treatment of herpes simplex encephalitis with adenine arabinoside: ultrastructural observa­tions. N Engl J Med 1979;300:1089-1093.
• 2)  Gama L, Abreu CM, Shirk EN, et al. Reactivation of simian immunodeficiency virus reservoirs in the brain of virally suppressed macaques. AIDS 2017;31:5-14.
• 3)  Egli A, Infanti L, Dumoulin A, et al. Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors. J Infect Dis 2009;199:837-846.
• 4)  Koralnik IJ, Boden D, Mai VX, et al. JC virus DNA load in patients with and without progressive multifocal leuko­encephalopathy. Neurology 1999;52:253-260.
• 5)  Jensen PN, Major EO. A classification scheme for human polyomavirus JCV variants based on the nucleotide sequence of the noncoding regulatory region. J Neurovirol 2001;7:280-287.
• 6)  Nakamichi K, Mizusawa H, Yamada M, et al. Characteristics of progressive multifocal leukoencephalopathy clarified through internet-assisted laboratory surveillance in Japan. BMC Neurol 2012;12:121.
• 7)  Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leuko­encephalo­pathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol 2010;9:425-437.
• 8)  Wuthrich C, Dang X, Westmoreland S, et al. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical pyramidal neurons. Ann Neurol 2009;65:742-748.
• 9)  Elsner C, Dorries K. Evidence of human polyomavirus BK and JC infection in normal brain tissue. Virology 1992;191:72-80.
• 10)  Voltz R, Jager G, Seelos K, et al. BK virus encephalitis in an immunocompetent patient. Arch Neurol 1996;53:101-103.
• 11)  Darbinyan A, Major EO, Morgello S, et al. BK virus encephalopathy and sclerosing vasculopathy in a patient with hypohidrotic ectodermal dysplasia and immunodeficiency. Acta Neuropathol Commun 2016;4:73.
• 12)  Lopes da Silva R, Ferreira I, Teixeira G, et al. BK virus encephalitis with thrombotic microangiopathy in an allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipient. Transpl Infect Dis 2011;13:161-167.
• 13)  Vidal JE, Fink MC, Cedeno-Laurent F, et al. BK virus associated meningoencephalitis in an AIDS patient treated with HAART. AIDS Res Ther 2007;4:13.
• 14)  Moss WJ, Griffin DE. Global measles elimination. Nat Rev Microbiol 2006;4:900-908.
• 15)  Gutierrez J, Issacson RS, Koppel BS. Subacute sclerosing panencephalitis: an update. Dev Med Child Neurol 2010;52:901-907.
• 16)  Nagel MA, Niemeyer CS, Bubak AN. Central nervous system infections produced by varicella zoster virus. Curr Opin Infect Dis 2020;33:273-278.
• 17)  Abdul Latheef EN, Pavithran K. Herpes zoster: a clinical study in 205 patients. Indian J Dermatol 2011;56:529-532.
• 18)  Herlin LK, Hansen KS, Bodilsen J, et al. Varicella zoster virus Encephalitis in Denmark from 2015 to 2019—a nationwide prospective cohort study. Clin Infect Dis 2021;72:1192-1199.
• 19)  Hung CH, Chang KH, Kuo HC, et al. Features of varicella zoster virus myelitis and dependence on immune status. J Neurol Sci 2012;318:19-24.
• 20)  Furuta Y, Ohtani F, Fukuda S, et al. Reactivation of varicella-zoster virus in delayed facial palsy after dental treatment and oro-facial surgery. J Med Virol 2000;62:42-45.
• 21)  Franco-Vidal V, Nguyen DQ, Guerin J, et al. Delayed facial paralysis after vestibular schwannoma surgery: role of herpes viruses reactivation—our experience in eight cases. Otol Neurotol 2004;25:805-810.
• 22)  Di Berardino F, Zanetti D. Typical or atypical Ramsay-Hunt syndrome in delayed facial palsy after stapedectomy? J Int Adv Otol 2018;14:233-238.
• 23)  Gianoli GJ, Kartush JM. Delayed facial palsy after acoustic neuroma resection: the role of viral reactivation. Am J Otol 1996;17:625-629.
• 24)  Guha-Thakurta N, Dang BN, Azeem S, et al. Postoperative varicella-zoster virus myelopathy and dissemination. Arch Neurol 2011;68:1340-1341.
• 25)  Godfrey EK, Brown C, Stambough JL. Herpes zoster—varicella complicating anterior thoracic surgery: 2 case reports. J Spinal Disord Tech 2006;19:299-301.
• 26)  Jain M, Tripathy PR, Mohanty CR. Post-total knee arthroplasty herpes zoster activation. BMJ Case Rep 2019;12:e228639.
• 27)  Suzuki J, Ashizawa M, Okuda S, et al. Varicella zoster virus meningoencephalitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis 2012;14:E7-E12.
• 28)  Hackanson B, Zeiser R, Bley TA, et al. Fatal varicella zoster virus encephalitis in two patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant 2005;19:566-570.
• 29)  Kano K, Katayama T, Takeguchi S, et al. Biopsy-proven case of Epstein-Barr virus (EBV)-associated vasculitis of the central nervous system. Neuropathology 2017;37:259-264.
• 30)  Tselis AC. Epstein-Barr virus infections of the nervous system. Handb Clin Neurol 2014;123:285-305.
• 31)  Portegies P, Corssmit N. Epstein-Barr virus and the nervous system. Curr Opin Neurol 2000;13:301-304.
• 32)  Weinberg A, Bloch KC, Li S, et al. Dual infections of the central nervous system with Epstein-Barr virus. J Infect Dis 2005;191:234-237.
• 33)  Biebl A, Webersinke C, Traxler B, et al. Fatal Epstein-Barr virus encephalitis in a 12-year-old child: an underappreciated neurological complication? Nat Clin Pract Neurol 2009;5:171-174.
• 34)  Vince A, Lepej SZ, Kurelac I, et al. Virological and immuno­logical characteristics of fatal Epstein-Barr virus mono­nucleosis in a 17-year-old Caucasian male presenting with meningo­encephalitis and hemophagocytic syndrome. J Neurovirol 2007;13:389-396.
• 35)  Tetsuka S, Suzuki T, Ogawa T, et al. Encephalopathy associated with severe cytomegalovirus infection in an immunocompetent young woman. Case Rep Infect Dis 2021;2021:5589739.
• 36)  Kondo K, Kaneshima H, Mocarski ES. Human cytomegalovirus latent infection of granulocyte-macrophage progenitors. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:11879-11883.
• 37)  Skaletskaya A, Bartle LM, Chittenden T, et al. A cytomegalovirus-encoded inhibitor of apoptosis that suppresses caspase-8 activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:7829-7834.
• 38)  Moorman NJ, Cristea IM, Terhune SS, et al. Human cytomegalovirus protein UL38 inhibits host cell stress responses by antagonizing the tuberous sclerosis protein complex. Cell Host Microbe 2008;3:253-262.
• 39)  Mocarski ES Jr. Immunomodulation by cytomegaloviruses: manipulative strategies beyond evasion. Trends Microbiol 2002;10:332-339.
• 40)  Micallef S, Galea R. CMV encephalitis in an immune-competent patient. BMJ Case Rep 2018;2018.bcr2018224740.
• 41)  Fux CA, Pfister S, Nohl F, et al. Cytomegalovirus-associated acute transverse myelitis in immunocompetent adults. Clin Microbiol Infect 2003;9:1187-1190.
• 42)  Gardiner BJ, Herrick KW, Bailey RC, et al. Reactivation of latent cytomegalovirus infection after major surgery: risk factors and outcomes. Surg Infect (Larchmt) 2019;20:416-423.
• 43)  Seeley WW, Marty FM, Holmes TM, et al. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology 2007;69:156-165.
• 44)  Bhanushali MJ, Kranick SM, Freeman AF, et al. Human herpes 6 virus encephalitis complicating allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Neurology 2013;80:1494-1500.
• 45)  Frey JW, Cherabie JN, Assi MA. Human herpesvirus-6 encephalitis following chemotherapy induction for acute myelogenous leukemia. Transpl Infect Dis 2017;19. doi: 10.1111/tid.12756.
• 46)  Barigou M, Garnier C, Debard A, et al. Favorable outcome of severe human herpes virus-6 encephalitis in an HIV-infected patient. AIDS 2016;30:532-534.
• 47)  Deconinck E, Dalle JH, Berceanu A, et al. [How I manage respiratory syncytial virus, human herpesvirus 6 and adenovirus reactivation or infection after allogeneic stem cell transplantation: a report of the SFGM-TC]. Pathol Biol (Paris) 2013;61:149-151.
• 48)  Drobyski WR, Knox KK, Majewski D, et al. Brief report: fatal encephalitis due to variant B human herpesvirus-6 infection in a bone marrow-transplant recipient. N Engl J Med 1994;330:1356-1360.
• 49)  Epstein LG, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: the FEBSTAT study. Epilepsia 2012;53:1481-1488.
• 50)  Ginanneschi F, Donati D, Moschettini D, et al. Encephalo­radiculomyelitis associated to HHV-7 and CMV co-infection in immunocompetent host. Clin Neurol Neurosurg 2007;109:272-276.
• 51)  Maramattom BV. HHV-6 associated fulminant encephalo-myocarditis in an immunocompetent individual. Ann Indian Acad Neurol 2015;18:455-456.
• 52)  Gordon L, McQuaid S, Cosby SL. Detection of herpes simplex virus (types 1 and 2) and human herpesvirus 6 DNA in human brain tissue by polymerase chain reaction. Clin Diagn Virol 1996;6:33-40.
• 53)  Baringer JR, Pisani P. Herpes simplex virus genomes in human nervous system tissue analyzed by polymerase chain reaction. Ann Neurol 1994;36:823-829.
• 54)  Spiegel R, Miron D, Yodko H, et al. Late relapse of herpes simplex virus encephalitis in a child due to reactivation of latent virus: clinicopathological report and review. J Child Neurol 2008;23:344-348.
• 55)  Umbach JL, Kramer MF, Jurak I, et al. MicroRNAs expressed by herpes simplex virus 1 during latent infection regulate viral mRNAs. Nature 2008;454:780-783.
• 56)  Watson ZL, Washington SD, Phelan DM, et al. In vivo knockdown of the herpes simplex virus 1 latency-associated transcript reduces reactivation from latency. J Virol 2018;92:e00812-e00818.
• 57)  Quist-Paulsen E, Kran AM, Dunlop O, et al. Infectious encephalitis: a description of a Norwegian cohort. Scand J Infect Dis 2013;45:179-185.
• 58)  Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet 1984;2:707-711.
• 59)  Whitley RJ, Soong SJ, Linneman C, et al. Herpes simplex encephalitis. Clinical Assessment. JAMA 1982;247:317-320.
• 60)  Steiner I, Kennedy PG, Pachner AR. The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster. Lancet Neurol 2007;6:1015-1028.
• 61)  Skoldenberg B, Aurelius E, Hjalmarsson A, et al. Incidence and pathogenesis of clinical relapse after herpes simplex encephalitis in adults. J Neurol 2006;253:163-170.
• 62)  Widener RW, Whitley RJ. Herpes simplex virus. Handb Clin Neurol 2014;123:251-263.
• 63)  Gnann JW Jr, Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: an update. Curr Infect Dis Rep 2017;19:13.
• 64)  Anderson MD, Tummala S. Herpes myelitis after thoracic spine surgery. J Neurosurg Spine 2013;18:519-523.
• 65)  Hengstman GJ, Gons RA, Menovsky T, et al. Delayed cranial neuropathy after neurosurgery caused by herpes simplex virus reactivation: report of three cases. Surg Neurol 2005;64:67-69; discussion 9-70.
• 66)  Jaques DA, Bagetakou S, L’Huillier AG, et al. Herpes simplex encephalitis as a complication of neurosurgical procedures: report of 3 cases and review of the literature. Virol J 2016;13:83.
• 67)  McLaughlin DC, Achey RL, Geertman R, et al. Herpes simplex reactivation following neurosurgery: case report and review of the literature. Neurosurg Focus 2019;47:E9.
• 68)  Uda T, Koide R, Ito H, et al. Relapse of herpes simplex virus encephalitis after surgical treatment for temporal lobe epilepsy: rare complication of epilepsy surgery. J Neurol 2013;260:318-320.
• 69)  Aldea S, Joly LM, Roujeau T, et al. Postoperative herpes simplex virus encephalitis after neurosurgery: case report and review of the literature. Clin Infect Dis 2003;36:e96-e99.
• 70)  de Almeida SM, Crippa A, Cruz C, et al. Reactivation of herpes simplex virus-1 following epilepsy surgery. Epilepsy Behav Case Rep 2015;4:76-78.
• 71)  Alonso-Vanegas MA, Quintero-Lopez E, Martinez-Albarran AA, et al. Recurrent herpes simplex virus Encephalitis after neurologic surgery. World Neurosurg 2016;89:731 e1-e5.
• 72)  Berger A, Shahar T, Margalit N. Herpes simplex type 2 Encephalitis after craniotomy: case report and literature review. World Neurosurg 2016;88:691 e9-e12.
• 73)  Bourgeois M, Vinikoff L, Lellouch-Tubiana A, et al. Reactivation of herpes virus after surgery for epilepsy in a pediatric patient with mesial temporal sclerosis: case report. Neurosurgery 1999;44:633-635; discussion 5-6.
• 74)  Cunha BA, Talmasov D, Connolly JJ. Herpes simplex virus (HSV-1) Encephalitis mimicking glioblastoma: case report and review of the literature. J Clin Med 2014;3:1392-1401.
• 75)  Fearnside MR, Grant JM. Acute necrotizing encephalitis complicating bifrontal craniotomy and pituitary curettage. Report of two cases. J Neurosurg 1972;36:499-502.
• 76)  Filipo R, Attanasio G, De Seta E, et al. Post-operative herpes simplex virus encephalitis after surgical resection of acoustic neuroma: a case report. J Laryngol Otol 2005;119:558-560.
• 77)  Gong T, Bingaman W, Danziger-Isakov L, et al. Herpes simplex virus reactivation after subtotal hemispherectomy in a pediatric patient. Pediatr Infect Dis J 2010;29:1148-1150.
• 78)  Ihekwaba UK, Battersby RD. Type 2 herpes simplex reactivation after craniocervical decompression for hind brain hernia and associated syrinx. Br J Neurosurg 2009;23:326-328.
• 79)  Jalloh I, Guilfoyle MR, Lloyd SK, et al. Reactivation and centripetal spread of herpes simplex virus complicating acoustic neuroma resection. Surg Neurol 2009;72:502-504.
• 80)  Kim SH, Lee SG, Kim SH, et al. Relapsed herpes simplex virus encephalitis after epilepsy surgery. J Epilepsy Res 2013;3:28-31.
• 81)  Kuhnt D, Coras R, Eyupoglu IY, et al. Herpes simplex encephalitis after neurosurgical operations: report of 2 cases and review of the literature. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2012;73:116-122.
• 82)  Kwon JW, Cho BK, Kim EC, et al. Herpes simplex encephalitis after craniopharyngioma surgery. J Neurosurg Pediatr 2008;2:355-358.
• 83)  Lellouch-Tubiana A, Fohlen M, Robain O, et al. Immunocyto­chemical characterization of long-term persistent immune activation in human brain after herpes simplex encephalitis. Neuropathol Appl Neurobiol 2000;26:285-294.
• 84)  Lund M. Herpes simplex virus reactivation and encephalitis after topectomy. J Pediatr Health Care 2011;25:323-327.
• 85)  Mallory GW, Wilson JW, Castner ML, et al. Herpes simplex meningitis after removal of a vestibular schwannoma: case report and review of the literature. Otol Neurotol 2012;33:1422-1425.
• 86)  Molloy S, Allcutt D, Brennan P, et al. Herpes simplex encephalitis occurring after chemotherapy, surgery, and stereotactic radiotherapy for medulloblastoma. Arch Pathol Lab ‍Med 2000;124:1809-1812.
• 87)  Navarro R, Kala L, Freeman WD, et al. Letter to the editor: Herpes encephalitis. J Neurosurg 2013;118:1385-1386.
• 88)  Perry JD, Girkin CA, Miller NR, et al. Herpes simplex encephalitis and bilateral acute retinal necrosis syndrome after craniotomy. Am J Ophthalmol 1998;126:456-460.
• 89)  Ploner M, Turowski B, Wobker G. Herpes encephalitis after meningioma resection. Neurology 2005;65:1674-1675.
• 90)  Lo Presti A, Weil AG, Niazi TN, et al. Herpes simplex reactivation or postinfectious inflammatory response after epilepsy surgery: case report and review of the literature. Surg Neurol Int 2015;6:47.
• 91)  Sayal P, Zafar A, Highley R. A rare case of concurrent herpes simplex encephalitis and glioblastoma multiforme. Asian J Neurosurg 2018;13:78-82.
• 92)  Sheleg SV, Nedzved MK, Nedzved AM, et al. Contamination of glioblastoma multiforme with type 1 herpes simplex virus. Case illustration. J Neurosurg 2001;95:721.
• 93)  Spuler A, Blaszyk H, Parisi JE, et al. Herpes simplex encephalitis after brain surgery: case report and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:239-242.
• 94)  Tang H, Falcone F, Eljamel S. Herpes simplex encephalitis following microvascular decompression for trigeminal neuralgia. J Neurosurg 2013;118:530-533.
• 95)  Vik-Mo EO, Krossnes BK, Stanisic M, et al. Reactivation of occult herpes simplex meningoencephalitis after temporal lobe resection for refractory epilepsy—a case report. Seizure 2014;23:321-323.
• 96)  Prim N, Benito N, Montes G, et al. Human herpesvirus 1 meningoencephalitis after trigeminal neuralgia surgery. J Infect 2013;67:79-81.
• 97)  Raper DM, Wong A, McCormick PC, et al. Herpes simplex encephalitis following spinal ependymoma resection: case report and literature review. J Neurooncol 2011;103:771-776.
• 98)  Mantero V, Cossu M, Rigamonti A, et al. HSV-1 encephalitis relapse after epilepsy surgery: a case report and review of the literature. J Neurovirol 2020;26:138-141.
• 99)  Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: adolescents and adults. Antiviral Res 2006;71:141-148.
• 100)  Kuker W, Nagele T, Schmidt F, et al. Diffusion-weighted MRI in herpes simplex encephalitis: a report of three cases. Neuroradiology 2004;46:122-125.
• 101)  Singh TD, Fugate JE, Hocker S, et al. Predictors of outcome in HSV encephalitis. J Neurol 2016;263:277-289.
• 102)  Rozenberg F, Deback C, Agut H. Herpes simplex encephalitis: from virus to therapy. Infect Disord Drug Targets 2011;11:235-250.
• 103)  Iimura Y, Sugano H, Ueda T, et al. Relapse of herpes simplex Encephalitis by epilepsy surgery 35 years after the first infection: a case report and literature review. NMC Case Report Journal 2021;8:235-240.
• 104)  Conrady CD, Drevets DA, Carr DJ. Herpes simplex type I (HSV-1) infection of the nervous system: is an immune response a good thing? J Neuroimmunol 2010;220:1-9.
• 105)  Armangue T, Moris G, Cantarin-Extremera V, et al. Autoimmune post-herpes simplex encephalitis of adults and teenagers. Neurology 2015;85:1736-1743.