免疫治療に反応を認める末梢神経障害を呈したものの繰り返す脳病変の存‍在からX連鎖性Charcot–Marie–Tooth病1型（CMTX1）と診断された1例

立花 久嗣; 服部 有香; 樋口 雄二郎; 髙嶋 博; 松下 達生

doi:10.5692/clinicalneurol.cn-002127

要旨

症例は17歳男性．11歳時にインフルエンザに罹患した際の頭部MRIで，脳梁膨大部および大脳白質に可逆性の脳病変を認めた．15か月前に嚥下障害，構音障害，顔面麻痺，筋力低下のため小児科を受診した際も頭部MRIで同様の病変を認め，神経伝導検査で脱髄性ニューロパチーが示唆された．免疫グロブリン大量静注療法（intravenous immunoglobulin，以下IVIgと略記）およびステロイドパルス療法を施行し症状は改善，MRIの病変は消失した．3か月前に歩行時に膝折れが出現しIVIg後に症状は改善した．遺伝子検査でGJB1（Gap Junction Protein Beta 1）遺伝子にc.124A>T (p.Ser42Cys)の病的バリアントを認めX連鎖性Charcot–Marie–Tooth病1型（CMTX1）と診断した．CMTX1の末梢神経障害は症状に変動を認め，IVIgによる治療反応性を認めることがある．またCMTX1の診断においては繰り返す脳病変にも留意する．

Abstract

The patient is a 17-year-old male. He had a history of hospitalization for influenza at the age of 11, and Brain MRI at that time showed reversible brain lesions in the splenium of the corpus callosum and cerebral white matter. Fifteen months ago, he visited the pediatrics department due to dysphagia, dysarthria, facial paralysis, and muscle weakness. Brain MRI revealed lesions similar to those observed here, and nerve conduction study revealed demyelinating neuropathy. He was treated with intravenous immunoglobulin (IVIg) and intravenous methylprednisolone, and his symptoms disappeared within a few days and Brain MRI 5 weeks after treatment revealed that the lesions had disappeared. Three months ago, while walking, the patient developed a knee strain, which was thought to be a recurrence of the immune-mediated neuropathy. His subjective symptom disappeared after administration of IVIg. The patient was diagnosed with X-linked Charcot–Marie–Tooth disease (CMTX1) based on genetic testing, which revealed a pathological variant of GJB1, c.124A>T (p.Ser42Cys). Peripheral neuropathy in CMTX1 may present with fluctuating symptoms and can be responsive to IVIg treatment. Recurrent brain lesions should also be considered in the diagnosis of CMTX1.

はじめに

X連鎖性Charcot–Marie–Tooth病1型（CMTX1）はgap junction（GJ）蛋白であるconnexin 32（Cx32）をコードするGJB1（Gap Junction Protein Beta 1）遺伝子の変異により発症するX連鎖性の遺伝性ニューロパチーである．本邦の疫学調査では，PMP22遺伝子の重複・欠失を除き遺伝学的に診断されたCMTの17.8％を占め^1），PMP22遺伝子の重複によるCMT1Aに次いで多い亜型として，およそ450種類のGJB1遺伝子の変異が報告されている^2）3）．Cx32はミエリンに関連する蛋白質としてシュワン細胞，Schmidt-Lanterman切痕，傍絞輪部ミエリンのターミナルループに発現する以外，オリゴデンドロサイトにも発現しCx32の機能異常によりニューロパチーのみならず中枢神経障害も来すことが知られる^4）5）．CMTX1は学童期以降に発症することが多く，小児科での病歴が診断に繋がる可能性がある^6）．本例は小児期の免疫治療による治療反応性から免疫介在性ニューロパチーとして経過をみていたが，小児期の頭部MRI所見をふくめた臨床経過を再考しCMTX1と診断し得た．

症例

症例：17歳，男性

主訴：歩行時の膝折れ

既往歴：11歳時にインフルエンザ脳症の診断で小児科に入院歴あり．

家族歴：母はサルコイドーシスの診断で他院にて治療中．

現病歴：出生発達歴に異常はなかった．運動は苦手で徒競走は遅い方であった．脳神経内科に紹介される15か月前，水が飲めず口角からこぼれる，声が出せない症状が出現し救急受診した．受診時には症状が消失しており帰宅したが，翌日昼頃から再度症状が出現し小児科に緊急入院した．入院時，嚥下障害，構音障害，顔面麻痺および右上肢筋力低下が出現していた．頭部MRIでは大脳白質および脳梁膨大部に拡散強調画像（DWI），FLAIR，T₂WIで高信号，ADC mapでは低信号の病変を認めた（Fig. 1C）．また神経伝導検査（nerve conduction study，以下NCSと略記）で脱髄を示唆する所見を認めたことから，ギラン・バレー症候群（Guillain–Barré syndrome，以下GBSと略記）も考慮に入れ，免疫グロブリン大量静注療法（intravenous immunoglobulin，以下IVIgと略記）とステロイドパルス（mPSL pulse）を併用した．症状は治療2日目に改善し入院11日目に退院した．5週間後，再度施行した頭部画像所見は改善していた（Fig. 1D）ことから，中枢性病変は可逆性の脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎/脳症（clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，以下MERSと略記）2型と診断された．3か月前，誘因なく歩行時に膝折れが繰り返し出現したため再び小児科に入院した．NCSでは前回入院時と同様に脱髄を示唆する所見を認めたことから，GBS/慢性炎症性脱髄性多発神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，以下CIDPと略記）を考慮しIVIgを施行したところ治療2日目に症状は改善した．入院時よりプレドニゾロン（PSL）の内服治療を開始し入院10日目に自宅退院した．その後，成人期医療への移行として小児科から脳神経内科に紹介された．

Fig. 1 Brain MRI findings.

Six years before referral to the neurology department, the patient was hospitalized in a pediatric department with a clinical diagnosis of influenza encephalopathy. Brain MRI at the time revealed lesions with high signal intensity in the cerebral white matter and splenium of the corpus callosum on DWI (A), and these lesions disappeared after two weeks (B). Brain MRI during the episode of hospitalization 15 months ago due to dysphagia, dysarthria, facial paralysis, and muscle weakness in the right arm, revealed similar lesion (C). Except in the posterior limb of the internal capsule (arrow), these lesions disappeared after five weeks (D).

現症：身長160.0 ‍cm，体重57.5 ‍kg（BMI 22.5），扁平足を認める以外に身体所見に特記すべき異常は認めなかった．神経学的には意識清明，聴力もふくめ脳神経系に特記所見なし，徒手筋力テストでは長母趾伸筋4/4以外は正常で，左背側骨間筋萎縮を認めた．四肢腱反射は消失しており病的反射は認めなかった．感覚系では温痛覚で感覚鈍麻なし，振動覚は手関節15/15sと保たれていたが，膝関節7/7s，足内果5/5sと低下を認めた．小脳症状を示唆する眼振，四肢および体幹失調は認めず，自律神経症状は明らかでなかった．踵歩き，つま先歩きは可能であった．

検査所見：血液検査で血算・生化学，甲状腺機能は正常であっ‍た．免疫学的検査でGM1-IgGは陰性，抗アセチルコリン受容体抗体は陰性であった．白血球ガラクトセレブロシダーゼ69.1 ‍nmol/mgは正常範囲内，PMP22遺伝子（FISH法）で重複及び欠失は認めなかった．

脳脊髄液検査では細胞数は1/μl，蛋白122.6 ‍mg/dlと蛋白細胞解離を認めた．脳神経内科へ転科から2か月後に施行したNCSでは上肢下肢とも運動神経伝導速度の低下を認め，感覚神経では感覚神経活動電位の低下を認めた．脛骨神経では時間的分散があり，F波潜時の延長，A波の出現を認めた（Fig. 2A, B）．反復神経刺激試験は正常であった．

Fig. 2 Nerve conduction study in the upper and lower extremities at the initial visit to the neurology department.

Nerve conduction study revealed intermediate declines in MCV, SCV, and SNAP in the bilateral upper and lower extremities with SNAP declining in the median and sural nerves. Temporal dispersion, prolonged F wave latency, and A-waves were observed in the bilateral tibial nerve. TL, terminal latency; CMAP, compound muscle action potential; MCV, motor conduction velocity; SNAP, sensory nerve action potential; SCV, sensory conduction velocity; Rt, right (A); Lt, left (B).

臨床経過：脳神経内科へ転科後も歩行時の膝折れは間欠的に出現しPSLの効果は判然とせず漸減中止したが6か月後に膝折れの頻度が増え免疫介在性ニューロパチーの悪化を考えた．過去のIVIg治療中に頭痛を来したことからステロイドパルスによる免疫治療を行った．治療中に症状の変化は認めなかったが数週後に膝折れの頻度が減少した．小児科受診時より記録したNCSでは正中神経，脛骨神経，および腓骨神経の運動神経伝導速度，脛骨神経のF波潜時では概ね所見に変化は認めなかったが，2クール目のIVIg前後の比較では正中神経および脛骨神経，腓骨神経近位部のcompound muscle action potential（CMAP）が約2倍に増大，正中神経，右腓腹神経のsensory nerve action potential（SNAP）も増大していた．脳神経内科に転科2か月後にも脛骨神経のCMAPは増大傾向であったが右正中神経のCMAPは低下していた．mPSL単独による免疫治療前後の比較では評価神経全体においてCMAP，SNAPは低下傾向で両側腓腹神経ともSNAPが導出できなくなった（Table 1）．

Table 1 Nerve conduction study before and after immunotherapy.

Nerve (Rt)		−15m	After IVIg ‍+ ‍mPSL	−3m	After 2^nd IVIg	+2m	+6m	After 2^nd mPSL
Median motor (Rt/Lt)	TL (ms)	3.6/3.9	4.4/4.8	4.7/4.8	3.8/3.8	3.6/3.3	4.3/3.6	4.4/4.2
	wrist CMAP (mV)	4.4/6.8	3.6/4.3	5.5/5.5	11.2/9.0	10.5/10.8	5.3/9.0	4.8/7.4
	elbow CMAP (mV)	4.6/5.1	3.4/3.5	4.2/4.2	9.6/5.7	7.5/8.1	3.8/6.5	4.0/3.9
	MCV (m/s)	34.6/35.9	36.7/38.7	35.5/41.9	38.1/35.5	36.2/34.0	34/32.1	32.7/35.0
	F-wave latency (ms)	36.7/36.8	37.6/38.9	39.7/37.5	36.0/38.6	35.0/37.7	41.9/35.7	42.9/39.7
Peroneal motor (Rt/Lt)	TL (ms)	4.2/4.2	5.1/6.4	5.8/5.0	5.4/6.6	4.0/4.2	5.1/4.8	4.7/5.0
	ankle CMAP (mV)	3.9/3.3	2.5/4.0	3.8/1.6	4.1/2.0	5.8/3.4	6.3/3.3	3.5/2.0
	knee CMAP (mV)	2.0/3.0	1.6/2.8	1.3/0.48	3.8/1.4	3.1/1.9	3.3/2.2	3.2/1.6
	MCV (m/s)	33.5/31.5	32.4/28.5	31.9/30.1	38.8/36.2	32.4/33.7	31.2/30.8	32.1/32.3
Tibial motor (Rt/Lt)	TL (ms)	4.7/5.8	5.0/6.3	5.6/3.9	5.0/5.6	4.8/3.6	4.2/4.5	5.3/5.8
	ankle CMAP (mV)	6.1/5.7	6.5/9.0	7.9/5.6	6.3/8.5	7.9/10.6	11.1/12.7	8.3/7.5
	knee CMAP (mV)	5.3/3.3	2.0/4.3	2.8/1.4	1.9/3.2	1.3/6.2	1.4/5.1	3.0/2.0
	MCV (ms)	34/34.1	32/32.6	37/27.3	35.4/33.8	32.2/31.9	29.7/30.5	30.9/36.6
	F-wave latency (ms)	63.6/62.5	64.8/66.7	62.9/67.6	63.3/63.5	67.1/61.6	67.2/69.6	66/63.2
Median Sensory (Rt/Lt)	SNAP (μV)	4.0/5.3	4.9/6.8	4.0/4.9	8.2/8.7	6.6/9.8	8.5/9.2	7.5/6.0
Median Sensory (Rt/Lt)	SCV (m/s)	39.4/40.3	40.4/41.2	35.5/37.9	42.2/40.1	39.8/40.8	36.8/37.7	39.6/38.2
Sural sensory (Rt/Lt)	SNAP (μV)	1.7/2.9	2.6/2.6	2.2/1.9	4.7/1.6	5.2/2.6	6.3/N.D	N.D/N.D
Sural sensory (Rt/Lt)	SCV (m/s)	32.1/33.7	40.3/31.4	28.9/28.9	32.9/40.2	34.8/36.8	35.2/N.D	N.D/N.D

TL; terminal latency, CMAP; compound muscle action potential, MCV; motor conduction velocity, SNAP; sensory nerve action potential, SCV; sensory conduction velocity, N.D; not detected, IVIg; intravenous immunoglobulin, mPSL; methylprednisolone, Rt; right, Lt; left.

過去の診療記録では11歳時にインフルエンザA型陽性でJCS 30の意識障害を来しインフルエンザ脳症の診断で小児科に入院歴があった．その際も頭部MRIでMERS2型と診断され画像異常は2週後に消失し後遺症も認めなかった（Fig. 1A, B）．特徴的な頭部画像所見を繰り返し認める若年性ニューロパチーの鑑別としてCMTX1を挙げ家族歴を聴取したところ母方家系に歩行異常を来した親族が3名おられた（Fig. 3）．本人および両親の同意のもと鹿児島大学に遺伝学的検査を依頼しCMTX1の原因遺伝子であるGJB1遺伝子c.124A>T (p.Ser42Cys)の既報告の病的バリアントを認めた．

Fig. 3 Family pedigree.

The maternal lineages II-3, III-3, and IV-1 (gray) exhibited walking abnormalities such as lifting the legs while walking. Squares: males; circles: females; P: proband.

考察

本例は発作性の構音障害，嚥下障害，顔面麻痺，上肢脱力をきたし，頭部MRI画像にてMERS2型に該当する脳病変が見られた．同様の脳病変はニューロパチーを疑う症状を認めなかった11歳のインフルエンザ罹患時にも認めていた．また膝折れを繰り返すという神経症状で小児科に入院歴がありNCSの所見および免疫治療の反応性からGBS/CIDPなど免疫介在性ニューロパチーの存在が示唆された．以上のごとく本例では一過性，再発性の中枢性病変と末梢性病変を認めた．

一過性の中枢神経障害を来したCMTX1を対象とするシステマティック・レビューにおいて約半数の症例がステロイドやIVIgによる免疫治療を施行されていた．また一過性の神経障害が回復するまでの時間は最短3分から最長6か月と幅があり免疫治療有無により回復時間に統計学的有意差は認めなかった^7）．本例の如くMERS2型を来したCMTX1として1家系例が報告されているが^8），家族歴がない例では画像所見のみでCMTX1を診断することは困難である．MERSは感染症や電解質異常など種々の病態で起こり，小児の急性脳症として2番目に多く，頭部MRIで脳梁膨大部のみに拡散制限を認める1型と白質病巣にも進展した2型は同一のスペクトラムと考えられている^9）10）．発症機序として髄鞘内浮腫，電解質異常，炎症細胞の浸潤が想定されており^11），CMTX1の一過性神経症状で認める頭部MRI所見と類似するため共通の病態が示唆される．MERSとCMTX1に共通する病変として脳梁膨大部は軸索密度が高く軸索容積と髄鞘容積が比例すると仮定した際に同部位の拡散制限は軸索あるいは髄鞘の浮腫による所見と想定されている^12）．一方，CMTX1は大脳白質病変から前頭葉，頭頂葉，後頭葉，内包後脚や放線冠，小脳脚にも異常を認めることがあり定型的なMERSとくらべて病変分布が広く^13），発作様症状として本例で認めた構音障害および嚥下障害は81％と頻度が高く片麻痺が62％，四肢麻痺が43％，失調33％の頻度で認め，脳神経障害や失語症を来す例も存在し^14）15）意識障害，異常行動，痙攣などに限局するMERSとは異なる^9）．またCMTX1は発熱や高地から低地の移動，多量飲酒，頭部外傷といった多彩な誘因が報告されている^15）．このような状況下において変異Cx32で構成された膜チャネルではATPや電解質などの物質輸送が障害される過程で発作性の中枢神経症状を来すと推定される^4）16）．

歩行時の膝折れは他覚的な神経所見として発作性の捉えがた‍い症状であったが，その際に施行された頭部MRIで特徴的な‍画像異常は認めておらずニューロパチーによる症状と考えた．‍CMTX1ニューロパチーはNCSでは脱髄型と軸索型の中間型（Intermediate-CMT: motor conduction velocity (MCV) 30～40 ‍m/s）の所見を呈する^17）．また異常な時間的分散が増大する例^18）や神経全長にわたる不均一な伝導異常を呈する例^19）が報告‍され遺伝性を示唆する画一的な神経障害を示す伝導検査所見‍として認識しづらく，本例はEAN/PNSの電気生理学的診断‍基‍準^20）において脛骨神経でF波潜時の延長，異常な時間的分散を認めpossible CIDPに相当する所見を呈した．mPSLやIVIg^{21）～23）}による免疫治療によりニューロパチーの症状が改善した症例が散見され，神経生検による検討では神経上膜の血管周囲にTリンパ球浸潤を認めた例^23）やCx32欠損マウスに成熟Tリンパ球と成熟Bリンパ球を欠損させたRAG-1欠損免疫不全マウスを交配させたCMTX1モデルの病理学的検討では神経内膜マクロファージの減少やミエリン変性および軸索変性の軽減を認めており^24），CMTX1ニューロパチーの病態に免疫学的機序の関与が示唆された．本例はNCSの経時的な経過において神経伝導速度やF波の潜時に変化がなかったが2クール目のIVIg後に正中神経，脛骨神経および腓骨神経近位部のCMAPの増大を認めたことは免疫治療後に伝導ブロックが解除されているようにも見えた．またmPSLの単独治療後には正中神経，脛骨神経のCMAPは低下し，腓腹神経のSNAPは導出されなかったのは，IVIgとmPSLの治療効果の違いかもしれない．本例のごとくIVIgによる免疫治療後に速やかに症状が改善を示した報告では，傍絞輪部の一過性の脱髄がIVIgにより抑制される機序が想定された^22）．CMTX1が炎症性ニューロパチーを惹起する可能性やCIDPとの併存の可能性を示す報告があり^23）25），免疫治療による治療反応性とNCSのデータの推移を注意深く評価する必要がある．

CMTX1の中枢神経症状はニューロパチーの病期や重症度とは関連なく出現し^26），本例で認めた中枢神経症候と末梢神経障害の悪化が同時に出現しない点もCMTX1の診療において留意すべきである．またMERS様の画像異常を繰り返す例においてはCMTX1を鑑別に挙げ，歩行異常の家族歴聴取やニューロパチーの有無の評価が必要である．

利益相反

著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．

Notes

本報告の要旨は，第129回日本神経学会近畿地方会で発表し，会長推薦演題に選ばれた．

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