臨床薬物相互作用のシミュレーションによる予測

抄録

予測は科学的知識に基づく最善の合理的な判断ではあるが，残念ながら経験によって十分に検証されたものとはいえない．ヒトの健康を預かる医療は，可能であれば観察された確かな証拠に基づくべきである．これは根拠に基づく医療（EBM）の根幹であり，その考え方が現在広く認められるに至った背景には，最善の知識で論理的に正しいと信じられた治療法であっても，実際には無効，ときには有害でさえあったとの苦い経験がある．遡るなら，古代中国の神農は薬草を選別するために必ず自ら摂取したと伝えられるが，身を賭してエビデンスを確認したからこそ，あれほど広く尊敬の念を人々から集めたに違いない．それほどまでに，医療にとっては実証こそが重要であり，それを予測で補うのは特別な場合に限られるべきである．ここでは薬物相互作用（drug-drug interaction：DDI）の予測を論ずるわけであるが，まず最初に予測には限界があり，適用は利点と欠点，効率性とリスクの判断から許容される場合に限られることを強調したい．
それでは，臨床の場においてDDIの予測は，なぜ必要なのだろうか．その理由の第一は，DDIに関係する可能性のある薬剤が非常に多いことである．市場には2，000種を超える薬剤があり，この半数程度の体内動態の制御に代表的な薬物代謝酵素であるCYP3Aが関与するといわれる．一方で，処方機会が多い比較的強いCYP3Aの阻害薬および誘導薬は，数十のオーダーで存在し（私たちの過去の調査によると33剤であった），そうすると，ここで総当たりで数え上げるならば，数万もの相互作用を検証すべき薬剤の組み合せが存在することになる．これまでに実際に相互作用が臨床試験で検証された組み合せは，文献を数えても実は数百しかない．しかもDDIに関係する薬物代謝酵素はもちろんCYP3Aだけではない．EBMを強調するあまり，確認されたDDIのみしか認めないとすると，どうしても重大なリスクを見逃すことになる．DDIに関しては，EBMの基準を緩めないと破綻するのが明らかなのである．
少し実例を挙げて見よう．ブロチゾラムとエプレレノンは両方ともCYP3Aで非常によく代謝を受ける薬剤であり，したがってその阻害薬と併用すると血中濃度が数倍に上昇する可能性があるので，十分な注意が必要である．ところが医薬品添付文書で併用に注意すべき薬剤として挙げられているのは，ブロチゾラムはイトラコナゾール，ミコナゾール，シメチジンであるのに対し，エプレレノンはイトラコナゾール，リトナビル，ネルフィナビルが禁忌に指定されているのに加えて，クラリスロマイシン，エリスロマイシン，フルコナゾール，サキナビル，塩酸ベラパミルとの併用に注意すべきとある．よく見ると，ここでは2つの典型的なCYP3Aの基質薬の間で，イトラコナゾールを除くと危ないとされる阻害薬が重複していない．相互作用の機構を論理的に思考すると，これは決してあり得ない．現状では，CYP3Aの阻害薬の統一的な基準がないことから生じた混乱といえる．残念ながら，このような曖昧さは現状の添付文書の注意喚起には随所に存在しており，それは実は日本だけの問題ではない．例えば日本，米国，欧州のラベリングを多くの薬剤で比較すると，相互作用の注意喚起の区分が国の間で異なる例は数割にものぼる．相互作用の注意喚起に関しては，統一的な基準やハーモナイゼーションを図る枠組みがどこにもないことが，このような事態の原因となっている．
もちろん，これまでの添付文書の相互作用の注意喚起であっても，分かりやすく臨床的重要性が判断できるように，かなり注意深く作成されてはいる．例えば，1997年4月25日発出された薬安第59号によれば，記載様式は可能な限り表形式等にして分かりやすく，また種類（機序等）毎に相互作用を生じる薬剤名・薬効群名を挙げ，相互作用の内容（臨床症状・措置方法・機序・危険因子等）を簡潔に記載することとしている．エビデンスに基づき，可能な場合には重要な順番から記載するとの配慮がなされており，実際に現在の臨床において危険な相互作用を避けるためにかなり有用であったことは間違いない．しかし，相互作用の程度を科学的に予測することで，一定以上のリスクがあれば漏れなく記載するとの観点は，あまり考慮されなかったのが実情なのである．