日本薬理学雑誌
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総説
特異的Gq/11阻害薬(YM-254890)の薬理学的プロファイル
川崎 富久上村 俊雄谷口 昌要高崎 淳
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2006 年 128 巻 1 号 p. 23-31

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抄録

我々は土壌細菌QS3666株が生産する新規環状デプシペプチドYM-254890が,ADP惹起ヒト血小板凝集を強く阻害することを発見した.詳細な作用機構の検討を行った結果,本剤は特異的なGq/11阻害薬であり,作用点はGq/11のGDP/GTP交換反応であることが判明した.YM-254890はADP刺激後の[Ca2+i増加,P-セレクチン発現および血小板shape changeを阻害した.また,本剤はコラーゲン,TRAP,アラキドン酸,U46689惹起血小板凝集をADPと同様に阻害したが,PMA,リストセチン,thapsigargin,A23187惹起血小板凝集を阻害しなかった.YM-254890は,高ずり応力条件下における血小板凝集やコラーゲン表層上での血小板壁血栓形成を阻害するばかりか,種々のin vivo血栓症モデルにおいても強力な抗血栓作用を発現し,血栓溶解剤との併用効果も確認された.さらに,YM-254890はマウス血管内膜肥厚モデルにおいて,血管傷害3週間後の内膜肥厚形成を抑制した.しかし,本剤はGqばかりではなくG11も阻害することから強い末梢血管拡張作用を有し,全身投与では降圧用量との安全域が狭いため,その臨床応用には慎重な用法用量の設定が必要と考えられた.そこで,ラットラウリン酸誘発下肢壊死モデルにおいて,ラウリン酸傷害後の動脈内に単回投与を行ったところ,既存薬であるPGE1やクロピドグレルより強い薬効が確認され,安全域も拡がった.YM-254890はGq/11が関与する種々の疾患の治療薬となり得る可能性が示唆された.また,本剤はGq/11のGDP/GTP交換反応を阻害するユニークな化合物であり,Gタンパク質活性化機構,Gq/11媒介性シグナル伝達あるいはGq/11の生理機能を解明する有用なバイオプローブとなることが期待される.

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