新規シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬セレコキシブ（セレコックス^®錠）の薬理学的特性および臨床試験成績

抄録

セレコキシブ（日本名；セレコックス^®錠，米国名；セレブレックス^®カプセル）は，世界初のシクロオキゲナーゼ（COX）-2選択的阻害薬として1999年に米国市場に登場して以来，主に消炎鎮痛薬として，現在まで世界100か国以上で使用されている．本邦では，関節リウマチ（RA）・変形性関節症（OA）を適応として2007年6月に発売された．セレコキシブは，COX-2を標的としたX線結晶構造解析にもとづきドラッグデザインされており，組換えヒトCOX-1，COX-2を用いた実験において，COX-2に対して強い阻害活性を示した．その阻害活性をIC₅₀値で比較した場合，COX-1に対する阻害活性よりも360倍強いことが確認された．ヒト由来細胞を用いたCOX阻害選択性試験において，セレコキシブはCOX-1のみを発現するリンパ腫細胞よりも，COX-2を発現するIL-1β刺激線維芽細胞のプロスタグランジン（PG）E₂産生を強く阻害し，既存の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）よりも高いCOX-2選択性を示した．ラットカラゲニン誘発痛覚過敏モデルにおいて，セレコキシブは温熱侵害刺激に対して低下した疼痛閾値を用量依存的に改善し，炎症組織および脳脊髄液PGE₂量も用量依存的に減少させた．このときの鎮痛作用（ED₃₀値）は既存のNSAIDsと同程度であった．また，LPS誘発体温上昇モデルにおいて，セレコキシブは単回経口投与により用量依存的に体温上昇を抑制した．ラットアジュバント関節炎モデルにおいて，足根関節屈曲による疼痛評価を行った結果，セレコキシブは関節炎発症後投与で有意な鎮痛作用を示した．さらに，セレコキシブは足腫脹を用量依存的に抑制するとともに足根部のX線評価において骨破壊を抑制することが示された．一方，ラットにセレコキシブあるいは既存のNSAIDsを単回経口投与したときの胃粘膜組織の肉眼所見では，セレコキシブは障害性を示さず，胃組織中PGE₂量に対しても有意な影響を示さなかったのに対し，既存のNSAIDsは用量依存的に胃粘膜障害を惹起し，胃組織中PGE2量を用量依存的に減少させた．健康成人を対象とした第I相臨床試験において，セレコキシブは良好な体内動態と認容性を示した．RA・OA患者を対象とした第III相臨床試験において，RAの臨床症状の改善度の指標として用いた米国リウマチ学会（ACR）改善基準，あるいはOAの全般改善度における改善率において，セレコキシブはプラセボ対照群に対し有意な改善作用を示すとともに，ロキソプロフェンNaに対して非劣性であることが検証された．一方，NSAIDsの代表的副作用として知られている消化管粘膜障害，腎機能障害に関して，薬剤との関連性が否定できない事象についてはロキソプロフェンNaの方がセレコキシブよりも多かった．特に，OA患者における血圧に対する影響において，ロキソプロフェンNa群でセレコキシブよりも有意な収縮期血圧の上昇が認められた．以上の前臨床薬理試験および臨床試験の成績より，COX-2を選択的に阻害することにより関節リウマチ，変形性関節症等の運動器疾患における疼痛に対して既存のNSAIDs並の有効性を維持しつつ，COX-1阻害作用に基づくと考えられる副作用を回避するというコンセプトが立証され，COX-2選択的阻害薬セレコキシブは臨床的有用性の高い薬剤であることが示された．