日本薬理学雑誌
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総説
インドメタシンの新たな抗がん機構の解明:シクロオキシゲナーゼ阻害非依存的作用の探求
藤野 裕道村山 俊彦
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2011 年 137 巻 4 号 p. 177-181

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抄録

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は,最も多用されている薬物の1つであり,解熱鎮痛や抗炎症作用に加えて,結腸がんなどの治療および予防にも使用されている.代表的なNSAIDであるインドメタシンは,その強力な作用により,しばしば副作用を引き起こすことが知られており,治療上の使用は限られている.しかしながらインドメタシンの副作用は,NSAIDの主作用であるシクロオキシゲナーゼ(COX)活性阻害作用以外にも,別の作用メカニズムに起因する可能性が考えられる.我々はこれまでに,誘導型COXであるCOX-2およびその代謝産物であるプロスタグランジンE2(PGE2)を産生していないLS174Tヒト結腸がん細胞を用いて,インドメタシン処理により,EP2受容体の発現を抑制することや,アラキドン酸の取り込みを抑制することを見いだした.このLS174T細胞におけるアラキドン酸の取り込みは,インドメタシン処理において濃度依存的に抑制されたが,アスピリンやジクロフェナクあるいはスリンダクなどのNSAID処理では引き起こされなかった.またこの時,インドメタシン処理濃度依存的に,脂肪酸取り込みに関与する因子であるfatty acid translocase(FAT)/CD36の発現も減少した.さらにFAT/CD36の発現を調節しているペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)の発現も減少していることも明らかとなった.アラキドン酸はPGE2を含む炎症性メディエーターであるエイコサノイドの主要な基質であることが知られている.すなわちインドメタシンを含むNSAIDは,COX阻害作用に加えて,COX阻害非依存的な作用機序による,新たな抗炎症・抗がん薬へと応用できるのではないかと期待される.

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