新規ジヒドロベンゾキサジンカルボキサミド誘導体, Y-25130のセロトニン3受容体への親和性

抄録

新規ベンゾキサジン誘導体, Y-25130 (N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct\3-yl) -6-chlor0-4-methyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-8-carboxamide hydrochloride) のセロトニン3 (5-HT₃) 受容体への親和性を³H-BRL 43694 (³H-granisetron) 結合試験により検討し, granisetron, ondansetron, メトクロプラミドのそれと比較した.Y-25130は, granisetron, ondansetron, メトクロプラミド, セロトニン (5-HT) および2-methyl-5-HTと同様に³H-granisetron結合を濃度依存的に阻害し, いずれの被験化合物も, 高濃度で³H-granisetron結合を完全に阻害した.各被験化合物の阻害曲線から得られたHill係数は全てほぼ1であった.Y-25130の結合阻害定数Ki値 (Ki=0.54nM) は, granisetronの結合阻害定数 (Ki=0.41nM) とほぼ同等で, ondansetron (Ki=1.3nM) およびメトクロプラミド (Ki=220nM) の結合阻害定数のそれぞれ約1/2および約1/410であった, 5-HTおよび2-methyl-5-HTの結合阻害定数は, それぞれ150および110nMであった.スピペロン。フルフェナジン, ketanserin, プラゾシン, mepyramine, ジアゼパム等の5-HT3受容体以外の受容体の代表的なりガンドは全て10,000nMの高濃度においても³H-granisetron結合に影響しなかった.Y-25130の³H-granisetron結合阻害作用の作用様式を検討した結果, Y-25130は³H-granisetronの5-HT3受容体に対する解離定数を増加させ, 最大結合量には影響を及ぼさなかったことから, さらに, Y-25130の³H-granisetron結合阻害曲線のHill係数がほぼ1であったことから, Y-25130は競合的に³H-granisetron結合を阻害することが示された.以上より, Y-25130が5-HT₃受容体に高親和性且つ競合的に結合することが明らかになった.