2017 Volume 34 Issue 1 Pages 51-56
甲状腺の手術の際，発生する合併症の一つである永続性副甲状腺機能低下症の日本全国の症例数を検討した成績はこれまでにない。甲状腺手術を専門とする15病院に対してアンケートを行い2012年～2013年の甲状腺手術について回答の得られた5,445例について術式別に永続性副甲状腺機能低下症の発生率を求めた。その結果，甲状腺片葉切除で0.08％，全摘・亜全摘4.17％，甲状腺全摘と頸部中央および（または）外側区域郭清で5.75％であり甲状腺切除術全体を通じて2.79％に永続性副甲状腺機能低下症がみられた。また，副甲状腺腫瘍手術344例について14例（4.07％）の永続性副甲状腺機能低下症例を得た。この数字を厚労省がん統計資料に当てはめて日本全国での甲状腺・副甲状腺手術による永続性副甲状腺機能低下症の頻度を求めると，年間705人となる。手術のピーク年齢を68歳，手術後の平均存命期間を９年として，すべての甲状腺・副甲状腺手術患者が上記の条件を満たす単純モデルで計算すると，永続性副甲状腺機能低下症の本邦総数は31,725人になる。特発性副甲状腺機能低下症患者数は本邦で900人と推定され全体では32,625人となり人口10万人あたり26人。米国18.3人，デンマーク24人と報告されている。
本論文の一部は日本甲状腺学会赤水尚史理事長により，rhPTHについて厚生労働省未承認医薬品の一つとして本邦導入の申請がなされた際，厚生労働省より要求される本邦における利用者数の概算を得るために申請書に引用記載されたものである。同申請は2016年５月厚労省に受理され導入に関する準備が進行中である。
術後性副甲状腺機能低下症は甲状腺手術，特に甲状腺がん手術に際して発生する確率が高いことが知られている。わが国では甲状腺がん手術において甲状腺全摘に加えて気管リンパ節郭清（頸部中央区域郭清）が行われることが多く，この術式では副甲状腺機能低下症の頻度が高いことが報告されている。これに対して，副甲状腺の１腺以上を確実に温存する，または摘出された副甲状腺を自家移植するなど考えられる限りの対策は施されているのだが，それでもなお防止しえない副甲状腺機能低下症が存在する［１～４］。
これまでは術後性副甲状腺機能低下症について個々の医療施設での経験が散発的に報告されることはあっても［３～５］，本邦全体でどのくらいの術後性副甲状腺機能低下症が存在するかを明らかにした報告はなされなかった。このような現状は副甲状腺機能低下症の治療において根源的な治療であるホルモン補充療法が行われず，活性型ビタミンD製剤による代替治療に頼らざるをえなかった現状において，代替治療の副作用としての軟組織石灰化［６,７］やその他，ホルモン補充療法が存在しないことによるQOL低下などの不利益［８］を患者自身に背負わせ続けるものであり，医療上の対策を講ずる上でも不適切である。最近，米国では遺伝子合成ヒト副甲状腺ホルモン（rhPTH（1-84））がFDAにより認可され，本来のホルモン補充療法がこの疾患に初めて導入されて大きな成果を上げている。これを本邦に導入するにあたっては，本邦における副甲状腺機能低下症の頻度と患者数を知る必要がある。そこで日本甲状腺外科学会の会員施設にアンケート調査を行い，本邦における術後性副甲状腺機能低下症の発生頻度（incidence）・および日本全国での患者数を調査することを検討し実施した。
本稿で問題となる副甲状腺機能低下症は臨床症状・低カルシウム血症・高リン血症・1,25水酸化ビタミンD低下・血中副甲状腺ホルモン低下などを呈するものであるが，ここでは副甲状腺機能低下症の定義は各施設での血清カルシウム濃度の基準値より継続的に低下しているものとし，多くの施設ではアルブミン補正カルシウム濃度を使用していることから，これが8.0mg/dlを継続的に下回るものとした。この状態が６カ月以内に軽快するものは一過性副甲状腺機能低下症とし，６カ月以上継続するものは永続性副甲状腺機能低下症とした。この定義はPowersら［９］が，米国および欧州での治験に先立つ調査に利用したアンケート調査の基準であり，このアンケート調査の内容の提供を受けて本調査に応用したものである。副甲状腺機能低下状態が術後６カ月以上継続して存在するものは自然に回復する可能性は実際上非常に少ない［１,２］，という臨床的観察に基づくものである。この項では一過性副甲状腺機能低下症は大きな問題にならないことから，永続性副甲状腺機能低下症を単に「副甲状腺機能低下症」と記述することにする。
表1に示す内容のアンケートを日本甲状腺外科学会に属する15施設に対して送り８病院より回答を得た。回収率は53％であり，甲状腺手術による副甲状腺機能低下症と，副甲状腺手術による副甲状腺機能低下症の年間発生頻度を明らかにすることを企図した。
アンケート調査の内容
甲状腺手術術式と副甲状腺機能低下症について調査しえた症例は5,445例である。調査が実施されたのは2014年４月であり，2013年と2012年の手術症例数についての回答を求めたが，アンケート調査時に2013年の調査が間に合わなかった例も多く原則としては2012年の調査を採用した。全体の症例数以外は％で回答を求めたため，これを実際の症例数に計算し直す必要があった。この症例数から術後性副甲状腺機能低下症の症例数と％を計算した。本邦における発生頻度を計算するにあたっては甲状腺がん手術に関する全国統計資料が必要となる。この目的には厚生労働省におけるがん統計資料―2012［10］を参考にした。また別途，全国主要病院の甲状腺がん手術例を集計したCalooの統計資料（2012～2013）［11］も参考にして，それぞれ本邦における１年間の術後性副甲状腺機能低下症の発生率を求めた。これらの資料からどのようにすれば日本全体の患者総数を求めることができるか。類似の試みは，文献［９］において，試みられてはいるが方法の詳細は明らかにされてはいない。
またわれわれの目的はいわゆる有病率を算定することではなく当該症例の本邦全数を明らかにすることである。そこで誤解と混乱を避けるために，prevalenceという言葉を出来るだけ使用しないで，「当該疾患（ここでは副甲状腺機能低下症）患者数」との表現を用いることにした。
最も単純なモデルで考えると当該患者の年間発生数（incidence）をh，患者が手術を受けてからの平均存命期間をnとし，例えばn年後の患者数をPとすると，これらの間に変動要因がなく平衡関係にあると仮定すると図1に模式的に示すように手術n年後にこれによる患者数P＝（h＊n）＋{h＊（n－1）}＋{h＊（n－2）}…となり，これはh＊{n＋（n－1）＋（n－2）…となる。カッコ内は１からnまでの整数列の和になるから，n年後の当該患者数は以下の数式，
で与えられる筈である。図1で言えばグラフの灰色塗り部分の高さ（患者総数）はどのような年次でも変わらない。
疾患の年間発生率から単純モデルを用いて総患者数を推測する方法の図説
本来は各年齢別・性別・平均寿命を得て，年齢層別に上記の計算を行うべきであるが今回のアンケートにおいては性別・年齢階層別に調査は行わなかったので，最も単純なモデルで検討せざるをえなかった。
永続性副甲状腺機能低下症を術後にきたす疾患の大部分は甲状腺がんである。甲状腺がんの診断年齢は65歳から69歳の間にピークがあることが厚労省の統計2012年により示されているから手術年齢を68歳と仮定した。一方，厚生労働省による部位別がん死亡統計では甲状腺がんによる死亡累計の50％を占める年齢は男性75歳，女性78歳で平均77歳であるから，術後の平均生存期間は９年と仮定して議論を進めることにした。永続性副甲状腺機能低下症の本邦年間発生率は，今回のアンケート集計から得られた発生率が，厚労省のがん統計から得られた本邦年間手術数と率としては同一と仮定して算出した。
表2に各施設で行われた甲状腺手術の対象疾患についての回答をまとめたものである。甲状腺がん・良性結節・および甲状腺機能亢進症の頻度については各施設で幾らかのばらつきはあるものの約60％が甲状腺がんに対して行われた手術であり，良性結節は約28％弱，甲状腺機能亢進症は約10％弱である。
甲状腺手術の対象疾患
表3は甲状腺手術について術式別に副甲状腺機能低下症の発生率をまとめたものである。片葉切除においては，永続的副甲状腺機能低下症の発生率は0.08％に過ぎない。甲状腺亜全摘および全摘例では4.17％，また，甲状腺全摘にリンパ節郭清（頸部中央区域のみの郭清，あるいはこれに加えて頸部外側区域郭清）を加えた例では5.75％に副甲状腺機能低下症が発生する。甲状腺手術の全体を通じて副甲状腺機能低下症の発生は152例で全体の2.79％であった。表には示さないが，副甲状腺手術はアンケートに回答した施設で年間344例が行われ，このうち14例，すなわち4.07％に（永続性）副甲状腺機能低下症がみられている。大部分は多発性内分泌腫瘍症１型または２型の患者である。今回調査の対象とした症例における甲状腺・副甲状腺手術による副甲状腺機能低下症例は152＋14＝166例で発生率は166／（5445＋344）で2.87％になる。
甲状腺手術術式と永続性副甲状腺機能低下症の頻度
アンケートに回答のあった８施設のうち年間400例以上の手術数のある施設は４施設で年間合計5,047例を手術しており，永続性副甲状腺機能低下症は総数125例で平均2.48％（1.61～4.17％）で，一方400例以下の４施設での年間手術数は398例，そのうち永続性副甲状腺機能低下症は，総数８例で平均2.01％（０～7.0％）であった。このアンケート参加施設においては手術例数による副甲状腺機能低下症の発生率に有意な差はみられなかった（Student-t検定による）。
これらの値から日本全国における副甲状腺機能低下症の年間発生率を求めるには全国的な統計調査が必要である。国立がん研究センターがん対策情報センターからは「がん登録」された症例の統計が発表されている。甲状腺がんについては，2011年から2012年の統計で年間13,740／年とされている。ここに登録された症例は客観的証拠によって甲状腺がんと診断されたものでなければならないし，その大部分は外科手術によって病理学的にも確認されたものであろうと推認される。このような甲状腺外科手術を行う医療機関は今回のアンケートに参加した８病院と大きな違いはないであろうと想像する。表2の上記８施設の統計では甲状腺手術の59.4％が甲状腺がんであったから，がん統計に記載された症例を扱った全国の施設でも59.4％が甲状腺がんであったとすれば，これらの施設では年間13,740÷0.594＝23,131例の甲状腺手術が行われたと推定することができる。われわれの８病院のlocal cohortでは2.79％が術後永続性副甲状腺機能低下症を発生するから645人の副甲状腺機能低下症が１年間に発生する。この人数の甲状腺手術を行う施設では，われわれの８施設同様に甲状腺手術の6.32％の副甲状腺手術も行われていると推定することができるから1,462人の副甲状腺手術が１年間に行われていることになる。このうちの4.07％に永続性副甲状腺機能低下症が生ずるとすると年間に1,462×0.0407＝60（人）の副甲状腺機能低下症が発生する。結果として甲状腺および副甲状腺の手術から645＋60＝705（人）の永続性副甲状腺機能低下症が年間に発生することになる。甲状腺がんのピーク年齢は65歳から69歳であるので，前述のように手術時の平均年齢を68，術後の平均生存期間を９年と仮定すると方法の項に述べた計算式によれば，有病者数は705×10×９×0.5＝31,725（人）となる。本邦での特発性副甲状腺機能低下症は，900人と推定されている［12］から合計で32,625人が有病者数となる。これを現在の日本の人口１億２千７百30万であるから，人口10万あたりの有病率に換算すると26となる。
このほか民間の調査機関であるCalooがいわゆる口コミとして調査した記録では2012年４月から2013年３月末までの１年間に「甲状腺悪性腫瘍手術例数」が14,398例あったことをネットに公開している。しかしわれわれが調査した８病院のうち３病院の資料は掲載されておらず，このうち年間1,900例以上の甲状腺手術を行っている病院の情報も含めて1,745人の情報が含まれていない。「悪性腫瘍手術」症例とした根拠も「口コミ」以外には示されていないなどの問題がある。後者の人数を14,398例に加えて修正し，上記の計算をたどると，全副甲状腺機能低下症の有病者数は38,295人となり，人口10万あたりの有病率は30となる。上記に述べた信頼性の観点からは，厚労省がん情報センターの資料に依拠するのが適切であると思われる。
以上はわれわれがアンケートから出発し，回答資料の中での副甲状腺機能低下症の発生頻度を求め，これを厚生労働省やその他の年間統計資料から，全国での発生頻度に置き換え，発生頻度と手術のピーク年齢，術後の存命年数から患者数を計算した結果である。日本にもこのような副甲状腺機能低下症の患者数についてその方法から結論までを述べた成績は報告されていないし，その他の外国にもこのような統計はその当時は存在しなかった。ところが最近になって米国において，医療保険の支払いの資料から患者数統計が報告された［９］。その資料は，医療保険の請求書類から算定されたものであるが術後性と特発性とを合わせて58,700人と報告している。米国の人口は3.189億人，日本のそれは1.273億人であることを考え，この数値を人口10万人あたりに算定して有病率を求めると，米国では18.3となり，日本では前述の資料から26である。最近デンマークからの報告では人口10万あたり24である［13，14］。デンマークと本邦とでは大きく違うことはないように思われる。全く異なるアプローチから出発した患者数推定において，このように大体近い値が得られたことは実際に患者数がこのあたりに存在することを物語るものであろう。
日本でもレセプトを利用した医学情報が利用できる可能性がある。日本医療情報センター（JMBC）から提供されるものであるが，これは健保のレセプトのみを利用するため，いくつかの限界がある。①健保に加入している事業所に所属していない患者（例えば国保）は含まれていないこと。②75歳以上の後期高齢者は，医療保険が別建てのため含まれていないこと。③いわゆるレセプト病名では，実施された医療行為が査定されないことを重視しているため，副甲状腺機能低下症と書かれていてもこれが真に患者の病名であるのか，査定を意識して便宜的に付けられた病名であるかが判読できないこと。④さらに甲状腺手術の術後にみられるように一過性の副甲状腺機能低下症と永続性副甲状腺機能低下症とがあり，レセプトから抽出された病名からは一過性と継続性を分けることができないこと。⑤この調査には多額の費用を要すること，などの問題があったため，今回はレセプトからの情報を利用することは見送ることにし，アンケートの調査から抽出した情報のみを利用することにした。
これまで副甲状腺機能低下症についてはテタニー発作を防止すること・血清カルシウム濃度を正常化することに重点が置かれ，この点では活性型ビタミンDおよびカルシウム製剤を併用する治療である程度目的を達成しているが，実際には厚生労働省難病指定番号235「副甲状腺機能低下症」［15］に明記されているように，これらの治療は病因に基づく治療ではなく骨折・高Ca症・高Ca尿症・腎石灰化・尿路結石・腎機能障害を呈し，一部はサイアザイドにより多少の是正はなされても十分ではなく，またこれに加え，白内障・大脳基底核の石灰化・これによるてんかん発作などを呈することがある状態であり，特に小児副甲状腺機能低下症においては，これら有害事象の予防のため副甲状腺機能低下症の根源的治療であるrh PTH（1-84）の導入による根源的な治療が望まれている。実際にrhPTH（1-84）が導入されることによって患者のQOLの改善がみられることは，CusanoらによってRAND36項目健康調査というアンケート調査により，心身両面の健康状態がスコア化され（前者をmental component summary score，後者をphysical component summary scoreとして数値化している），導入１年後の成績では前者が400から478に，後者が190から238に改善した［16］。さらに導入５年後には前者が380から482に，後者が199から246にそれぞれ改善している。これらの成績には適切な対照群が示されていないことが残念である。大脳基底核などの軟組織の石灰化の頻度が少なくなるかどうか，また生じた石灰化を減少させる作用があるかどうかについては，治験のエンドポイントに達するまでに，10年を単位とする時間が必要であると思われるが，彼女らはすでに３例の基底核石灰化患者を上記試験に組み入れており報告が待たれている。副甲状腺機能低下症はすでに小児慢性疾患の中で難病指定を受けており，2015年１月より成人の副甲状腺機能低下症についても原因の如何を問わず難病指定がなされたところであり，患者における医療負担は実質的に減免されることになると予想されている。
2014年１月，米国FDAは副甲状腺機能低下症治療としてrhPTH（1-84）を承認した。この治療は，ホルモン補充療法として最も自然な，正常に近い形で副甲状腺機能低下症を治療しうる期待を抱かせるものであるが，ラットにおいて骨肉腫の発生が用量依存性に認められたことから，当面は従来型の活性型ビタミンD製剤で治療困難な副甲状腺機能低下症においてのみ，使用が認められることになる。使用法は専用注射器により大腿部皮下に一日一回50µgから100µgを皮下注射する。必要に応じて25µgづつ増量して一日量100ugまで使用できるし，また必要に応じて25µgづつ減量することもできる。特発性副甲状腺機能低下症の900例は，従来型の治療では軟組織石灰化（骨化），特に大脳基底核石灰化を防ぐことはできないから，rh（PTH1-84）が第一に適応とされるべきものである。次に術後性副甲状腺機能低下症で従来の活性型ビタミンD治療で治療の困難でかつ患者本人が希望する者は，当初は約10～15％程度ではないか，とこの治療法を先行しているNPS当事者は述べている。とすると最も少なく見積もった場合，初期には900＋3,173＝4,073例がrhPTH（1-84）治療の対象となるであろう。しかし成人型視床下部下垂体機能低下症で経験されたように，ホルモン欠乏症においては，ホルモン補充療法こそが最も患者に満足を与える治療であって，初期には対象患者の10％程度であってもその効果が喧伝されるにしたがって治療対象は拡大されるものである。そうすると，最大限で約32,600名の患者がこの治療の対象となりうるが，この数を大きく超えることはないと考えられる。上記の数値は，最も単純なモデル計算から得られたものであり，より正確なデータを得るには今後わが国でも患者の性別・手術時年齢・術後生存期間などが情報登録から明らかにされるよう制度化されることが望ましい。
本論文の作成にあたり，虎の門病院内分泌代謝科部長竹内靖博先生から，多大のご協力・ご支援をいただきました。また，（元）NPSファーマジャパン藤原 聰氏社長には同社が他社に買収合併され退職されたのちにも，真摯なご協力をいただいたことに対して厚く御礼申し上げます。
