甲状腺髄様癌の予後因子

内野 眞也

doi:10.11226/jaesjsts.36.3_158

抄録

甲状腺髄様癌は他の甲状腺癌と大きく異なる特徴がある。第１に遺伝性と散発性（非遺伝性）を明らかすることができる点である。原因遺伝子はRETがん遺伝子であり，血液からDNAを抽出して検査することにより遺伝性か散発性かの鑑別が可能である。第２に髄様癌に特異的な腫瘍マーカーであるカルシトニンが存在することである。これを測定することにより，髄様癌細胞の存在が微小な数であっても診断可能であり，鋭敏に髄様癌細胞を検出することができるマーカーであるため，再発が画像診断で明らかになる前に生化学的に診断できる利点がある。もうひとつの髄様癌の腫瘍マーカーでもあるCEAは，髄様癌に特異的ではないが，髄様癌がより低分化でカルシトニン上昇の程度が低い場合に，カルシトニンを補足する意味で重要となる。これら腫瘍マーカーの倍加時間が短いほど，腫瘍細胞の増殖速度が速いことを意味し，予後不良であることを意味する。術後カルシトニン値の正常化は腫瘍遺残のないことを示し，再発予後は良好となるので，術前のカルシトニン値あるいはCEA値からリンパ節転移の拡がりを予測し，系統的な郭清を行うことが重要である。その他の臨床的因子で生命予後に関わる重要な因子は，年齢，腫瘍径，甲状腺外浸潤，リンパ節転移，遠隔転移，非根治手術である。

はじめに

甲状腺髄様癌は外胚葉由来の神経内分泌腫瘍の一つであり，C細胞を起源とし，C細胞過形成を経て発生する。甲状腺悪性腫瘍における髄様癌の頻度は，欧米では約５～10％であるのに対して，本邦では約１～1.5％と欧米に比べ低い。髄様癌の約30％は遺伝性であり，残りの約70％は散発性である。遺伝性髄様癌は多発性内分泌腫瘍症２型（Multiple Endocrine Neoplasia type 2; MEN2）の重要な１徴候であり，MEN2の約90％以上に髄様癌を発症する。原因遺伝子はRETがん遺伝子であり，臨床的にMEN2と診断された家系の約98％以上にRETの生殖細胞系列に病的バリアントを証明することができる。遺伝性髄様癌では甲状腺全摘が必須である。一方，散発性髄様癌で片葉単発性の場合，本邦では片葉切除でも残存葉からの再発はほとんどみられないという結果から，甲状腺腫瘍診療ガイドライン［１］において非全摘を推奨している。甲状腺切除範囲のみならず，リンパ節郭清範囲や術前カルシトニン値は予後を左右する重要な因子である。本稿では，髄様癌の予後因子を中心に述べ，その点をふまえてどのような術式を選択すべきかを考える。

1．甲状腺髄様癌術後の生存に関する予後因子は？

甲状腺髄様癌の術後生存率や生存に関わる予後因子の研究に関しては，これまでに多数の報告がある。ただし，非根治手術の占める割合，追跡期間，遺伝性の割合などの違いから，研究者ごとに結果が異なることに注意が必要である。もちろん，癌腫が甲状腺内にとどまりリンパ節転移のない髄様癌の予後は良好であり，腫瘍が甲状腺外に進展し，リンパ節転移が多く，根治度が低いほど予後不良である。

イタリアのパドヴァ大学のGirelliら［２］の78例の解析では，甲状腺内に限局した31例の20年生存率は95％と良好であったが，リンパ節転移陽性あるいは遠隔転移のある47例の10年生存率は55％，20年生存率は28.6％と不良であった。さらに近年になって同大学のTorresanら［３］が症例数を255例に増やした報告によると，10年生存率は84.4％で髄様癌関連死は15.3％であり，多変量解析の結果では，年齢50歳以上（HR 3.13），TNM stage Ⅲ-Ⅳ（HR 32.66）が生命予後に関して有意に予後不良な因子であった。トルコのGülbenら［４］による散発性32例の多変量解析結果では，５年生存率は51％と生存率は低く，非根治（HR 4.89），被膜外浸潤（HR 13.68），遠隔転移（6.20）が生命予後に関して有意に予後不良な因子であった。米国SEERデータベースにある1973～2002年の髄様癌症例1,252例を解析したRomanら［５］の報告によると，平均腫瘍径は28mmであり，甲状腺被膜外浸潤陽性は16％，リンパ節転移なしが62％，患側頸部リンパ節転移は20％，両側頸部リンパ節転移は８％，縦隔転移が６％であった。10年生存率は，甲状腺内に限局していた群では95.6％，領域リンパ節の転移陽性群では75.5％，遠隔転移群では40％であった。多変量解析の結果，診断時年齢65歳以上（HR 6.55），リンパ節転移（HR 2.69）や遠隔転移（HR 4.47）が生命予後に関して有意な予後不良因子であった。オランダのde Grootら［６］による髄様癌120例の報告では，10年生存率は65％であり，多変量解析では，年齢（HR 1.06/year），甲状腺外浸潤（T4）（HR 6.16）が生命予後に関して有意に予後不良な因子であった。本邦Ito［７］らによる221例の報告によると，10年生存率は97.0％，20年生存率は94.3％と良好であり，多変量解析では，甲状腺外浸潤（OR 8.85），腫瘍径４cm超（OR 5.65），遠隔転移（OR 9.17）が生命予後に関して有意に予後不良な因子であった。

髄様癌の生命予後についての臨床研究では，研究者により結果が微妙に異なっているが，総合すると，①年齢，②腫瘍径，③甲状腺外浸潤，④リンパ節転移，⑤遠隔転移，⑥非根治手術の６因子が髄様癌で重要な予後不良因子といえる。

2．甲状腺髄様癌に対する至適甲状腺切除範囲は？

遺伝性髄様癌ではRETの生殖細胞系列に病的バリアントが存在するため，両葉多発性のことが多く，甲状腺全摘は必須である。遺伝性に対して非全摘を行うと，遺残甲状腺からの再発リスクが高まる。家族歴がなく，褐色細胞腫や副甲状腺機能亢進症を合併せず，片葉単発性の髄様癌で，一見散発性にみえても，RET遺伝学的検査は必ず行わなければならない［８］。遺伝性家系の血縁者では小児のRETの病的バリアント保有者に対して予防的甲状腺全摘を行うことも可能である。欧米では，MEN2Aのコドン634の病的バリアント（ATA-H）に対しては５歳までに，MEN2Bのコドン918の病的バリアント（ATA-HST）に対しては１歳までに予防的全摘が勧められている［９，10］が，日本ではまだこの通りの治療方針にはいたっていないのが現状である［11］。これは，日本の保険制度上，病気が発生する前の治療が自費診療になることが大きな要因かもしれない。

一方，散発性髄様癌の多くは片葉単発性である。過去の本邦からの報告［12～14］では，術前検査で対側葉に病変を認めなければ，片葉切除にとどめておいても，後に残存甲状腺からの再発はほとんど観察されていない。甲状腺腫瘍診療ガイドラインでは，散発性髄様癌で片葉単発性の場合，非全摘の選択肢も推奨されている［１］。これに対して欧米を中心とした諸外国では，散発性髄様癌に対しても甲状腺全摘が推奨されている［９］。欧米の散発性髄様癌に対する全摘の根拠となる明らかなデータはこれまでなかなか見いだせていなかった。RET遺伝学的検査による遺伝性と散発性の鑑別がなされる以前だと，片葉だと思っても全摘してみると両葉多発性の遺伝性であることが判明する例や，解析に遺伝性が含まれていて残存甲状腺からの再発が起こってきた例があるために，非全摘よりも全摘が好まれていたのかもしれない［３,５］。しかし近年，Essig［15］らが欧米11ヶ国の共同研究として散発性髄様癌症例の多発について報告した。RETの病的バリアントを認めない253例の散発性髄様癌を対象としており，病理学的に多発性が17％，うち両葉多発性が5.6％であった。また術前に片葉単発性と診断されていた場合でも，全摘してみると2.8％は対側葉に癌病巣を認め，片葉多発性の場合は21.6％に対側葉に髄様癌病巣を認めたと報告し，甲状腺全摘の正当性を主張している。しかし彼らの報告では，両葉多発性はわずか１/18の割合であり，かつその半分は術前に診断できていた症例であり，本邦でも全摘の対象と成りえるものである。全摘による合併症リスクをふまえると，散発例全例に全摘を行うメリットはそれほど高くないデータととらえることもできる。基本的なことであるが，髄様癌は濾胞細胞由来の癌ではなく，基本的にヨウ素を取り込む性質はないため，全摘後の放射性ヨウ素内用療法は無効であり，適応外である。

3．甲状腺髄様癌に対する至適リンパ節郭清範囲は？

甲状腺髄様癌はリンパ節に転移しやすいことが特徴であり，リンパ節転移個数は予後と強い相関を示す［16］。術前画像診断ではとらえられていない微小なリンパ節転移が残った場合，術後のカルシトニン値が正常化せず，臨床的に生化学再発として問題になる。したがって，リンパ節郭清を十分に行うことにより，術後カルシトニン値の正常化率を向上させ，生命予後を改善することができる［17～19］。Itoら［７］の報告では，甲状腺髄様癌で予防的郭清を行った結果，外側区域リンパ節転移が陽性であった症例の62％で生化学治癒が得られている。乳頭癌リンパ節転移では，生命予後に影響しないような微小なリンパ節転移を残すことはある程度許容されているが，髄様癌ではこれとは正反対の戦略，つまり徹底的にリンパ節郭清を行いリンパ節転移を根絶することが内分泌外科医に要求される。

臨床的に肉眼的転移が明らかな髄様癌の場合は，系統的に中央区域＋（片側あるいは両側）外側区域郭清は当然行われる。郭清範囲決定の判断が難しい状況の例として，１）肉眼的に転移がない場合，中央区域郭清だけでよいのか，患側外側区域郭清を追加するか，あるいは両側郭清まで追加するか，２）患側の中央区域リンパ節のみに肉眼的転移が認められている場合に，外側区域郭清は患側までか，両側まで行うか，３）患側外側区域に肉眼的に転移が認められているが，反対側外側区域には認められていない場合に，反対側外側区域郭清を行うか，などである。

Machensら［20］は，遺伝性＋散発性195例について，領域別リンパ節転移個数について詳細に検討し報告している。中央区域リンパ節転移がない場合，患側と対側の外側区域リンパ節転移の陽性率はそれぞれ10.1％，4.9％と比較的頻度は低いことを報告している。このことから，中央区域リンパ節に明らかな転移がみられない場合は，外側区域リンパ節郭清を省略するか，行ったとしても患側の郭清だけでよい。逆に中央区域リンパ節転移が陽性の場合，その転移個数が１～３個では患側外側区域リンパ節転移の陽性率は77％，転移個数が４個以上では98％と高率であることから，中央区域リンパ節転移が１個でも陽性の場合は患側外側区域郭清を行うべきである。また中央区域リンパ節転移個数が１～９個では対側外側区域リンパ節転移の陽性率は38％，10個以上では77％と高率である。ここでは，１～９個の群分けであるため，もう少し詳細に分けたデータがあるとよいが，中央区域に10個以上転移がある場合は両側郭清を行うべきである。彼らは腫瘍径，カルシトニン値，CEA値，リンパ節転移個数についてさらに詳細に検討している［21］。対象は遺伝性＋散発性300例であり，腫瘍径の大きさに比例してカルシトニン値，CEA値，リンパ節転移個数は有意に増加し，リンパ節転移の個数に比例してカルシトニン，CEA，最大腫瘍径も有意に増加していた。彼らは最も悪いシナリオを想定した場合，術前カルシトニン値が20～50pg/mlでは，患側の中央区域と外側区域の郭清を，カルシトニン値が50～200pg/mlでは，両側の中央区域郭清と患側の外側区域郭清を，カルシトニン値が200pg/mlを超えた場合は，両側の中央区域郭清と両側の外側区域郭清をすべきであると述べている。また，カルシトニン値が500pg/ml以下では，縦隔転移や遠隔転移は１例も認められていない。

4．甲状腺髄様癌の腫瘍マーカーに基づく予後予測は？

カルシトニン値は，甲状腺髄様癌術前の病気の拡がりを予測するのみならず，術後の根治性の確認，あるいは腫瘍が遺残あるいは再発している場合で腫瘍の増殖速度をみるのに用いられる。術後１年以内にカルシトニン値が正常化しても，その後徐々にカルシトニン値が再上昇してくることがある。このような症例の予後予測を知りたい場合は，カルシトニン誘発刺激試験を行う。微小な遺残腫瘍あるいはリンパ節転移が残っている場合で，カルシトニン基礎値が正常でもグルコン酸カルシウムの静注刺激により癌細胞がカルシトニンを放出する現象をみる検査である。

甲状腺髄様癌術後のカルシトニン値は，遺残している癌細胞の細胞数に比例して上昇する。その場合，癌が遺残している症例の血清カルシトニン値は，時間経過とともに指数関数的に上昇する。片対数グラフを用い，縦軸にカルシトニン値の対数値，横軸に時間をとってプロットすると，カルシトニン上昇は直線となる。この直線の傾きから癌細胞数が２倍になる時間を計算した値がカルシトニン倍加時間（カルシトニンダブリングタイム； Ct-DT）である。1984年にMiyauchiら［22］が提唱して以後，髄様癌患者の術後管理において，最もインパクトのある予後因子として広く認識されている［23］。Ct-DTが２年以上では生存率は良好であり，半年以内では予後不良である［24］。Itoら［25］はTKIを使用するタイミングの指標として，Ct-DTがおおよそ1.5年以下を指標とすることを提案している。また同様にCEAについても，CEA倍加時間（CEA-DT）を計算でき，Ct-DTを補足する意味で使用されている。髄様癌の中には，カルシトニン産生よりもCEA産生の方がより顕著な場合がある。細胞機能的にはより低分化になっている可能性があり，より悪性度が高く予後不良の傾向がある［26，27］。

5．当院における甲状腺髄様癌の治療成績

当院のこれまでにRET遺伝学的検査を施行した325例のデータベースの中で，遺伝性髄様癌が110例，散発性髄様癌が133例，遺伝性髄様癌家系でRET病的バリアントを認めなかった血縁者が82例であった。このデータベースより抽出したところ，解析可能な髄様癌症例は215例であった。内訳は，遺伝性83例（38.6％），散発性132例（61.4％）であり，1962年～2019年１月までに手術が施行された症例であった。術前カルシトニン測定は，当院では以前はRIA hCT法を用いていたが，2015年１月からはECL hCT法に変更している。ECL hCTはRIA hCTと比較して感度・特異度とも高く，RIA hCTの基準範囲は女性17.1～58.7pg/mL，男性16.6～95.4pg/mL，当院のECL hCTの基準範囲は女性5.8pg/mL以下，男性7.5pg/mL以下と異なっている。本来はこれらを厳密に切り分けて検討すべきであるが，カルシトニン値が100pg/mL以上では良好な相関を示す［28］ことから，ここでは100pg/mL以上の場合に限り同等に比較検討することとした。また生化学再発の有無に関しては，最終採血におけるそれぞれの試薬の基準範囲を超えているかどうかで判断した。

遺伝性と散発性別の臨床病理学的因子の結果を表1に示す。散発性では遺伝性に比べ，有意に女性が多く，手術時年齢が高く，術式では非全摘が多く，髄様癌は単発性が多かった。両群の比較で差がみられなかったのは，リンパ節郭清の範囲，手術根治度，原発巣の腫瘍最大径，病理学的n，術前カルシトニン値，術前CEA値，生化学再発の有無，臨床再発の有無，原病死の有無である。追跡が可能であった203例の疾患特異的生存曲線を図1に示す。10年生存率96.0％，20年生存率93.1％，30年生存率90.3％，40年生存率78.7％であった。表1から生化学再発に関しては両群とも40％を超え，臨床再発に関しても20％を超えていた。上記解析結果は10mm以下の髄様癌，非根治手術を除いた解析結果でもほぼ同様の結果であったため，ここでは記載していない。疾患特異的生存率はある程度良いものの，生化学再発を含めた再発に関してはまだ十分な結果とはいえない。遺伝性と散発性別の疾患特異的生存曲線（図2）では，生存に関して両群間に有意差は認めていなかったため，以下の解析では遺伝性と散発性を一緒に解析している。

表1.

当院における甲状腺髄様癌症例の内訳：遺伝性/散発性別にみた臨床病理学的因子

図1.

当院における甲状腺髄様癌全症例の疾病特異的生存率

当院で治療を行った甲状腺髄様癌手術症例203例の疾病特異的生存率をKaplan-Meier法で示す（平均追跡期間14.2±11.6年）。10年生存率96.0％，20年生存率93.1％，30年生存率90.3％，40年生存率78.7％。

図2.

遺伝性・散発性別にみた甲状腺髄様癌の疾病特異的生存率

当院で治療を行った甲状腺髄様癌手術症例のうち，遺伝性82例と散発性121例に分けた疾病特異的生存率をKaplan-Meier法で示す。両群間に有意差はみられない（p＝0.445 by log-rank，p＝0.924 by Wilcoxon）

次に図3に病理学的リンパ節転移の程度と，臨床再発を含んだ生化学再発との関係を示した。リンパ節転移が広範囲に拡がるにつれて，術後の生化学治癒率は低下している。そこで，術前カルシトニン値，CEA値別にみた生化学再発あるいは臨床再発の頻度が表2である。術前カルシトニン値，CEA値が高いほど術後の生化学治癒率が低下している。生化学再発率はカルシトニンの上昇に比例しているが，CEA値は5.0以下，5.1～30.0，30.1～200.0，200.1以上の区分けで生化学治癒率に差があるようである。最後に，術前カルシトニン値別にみた頸部領域別病理学的リンパ節転移との関係を表3に示す。この表から術前カルシトニン値を目安にした場合，どの領域までどのような確率でリンパ節転移が起こっているかがわかる。この表からは，術前カルシトニン値が100pg/mLを超えている場合は患側外側区域の郭清が必要であり，500pg/mLを超えている場合は両側外側区域の郭清が必要であると思われる。今回の結果はMachensら［21］の結果と比べてやや緩い基準になっているが，これは旧来のカルシトニン測定法による症例が多く含まれた結果であるためかもしれない。