腸内細菌によるエピゲノム修飾を介した腸管制御性T細胞の誘導機構

抄録

腸内細菌は宿主の免疫系の成熟を促進する一方で，腸内細菌に対する過剰な免疫応答は消化管における慢性炎症の発症の原因となる．こうした病理的な炎症を防ぐため，腸管には免疫抑制能をもつ制御性T細胞（以下，Treg細胞と略）が多く存在している．クロストリジウム目細菌をはじめとして，ある種の腸内細菌には炎症やアレルギーを抑えるTreg細胞を誘導する能力があることが報告されていたが，その分子機構については不明であった．腸内細菌は食物繊維を分解し，多種多様な代謝物を産生していることから，代謝産物の中にTreg細胞誘導に寄与するものがあるのではないかと推測した．そこで，メタボローム法により網羅的な代謝産物の解析とスクリーニングを実施したところ，Treg細胞誘導作用を有する代謝産物として酪酸を同定した．さらに，酪酸は，T細胞のDNAのうち，Foxp3遺伝子の発現調節領域におけるヒストンアセチル化を促進し，Treg細胞への分化を促すことを明らかにした．このようなヒストンやDNAの化学修飾を介した遺伝子発現調節機構はエピゲノム修飾と呼ばれている．腸内細菌によって産生される酪酸は，ヘルパーT細胞のエピゲノム修飾状態を変化させることでTreg細胞を分化誘導することが明らかとなった．酪酸をマウスに与えると，大腸におけるTreg細胞の数が顕著に増加し，実験的大腸炎を抑制したことから，酪酸は腸管の免疫恒常性維持に寄与することが明らかとなった．さらに，宿主側において，腸内細菌定着に応答してTreg細胞の誘導と増殖を制御する因子の探索を試みた．まず初めに，Treg細胞の増殖誘導に必要な分子を同定するため，無菌マウスと腸内細菌を定着させたマウスの大腸Treg細胞の遺伝子発現パターンを網羅的に解析した．その結果，腸内細菌の定着により大腸Treg細胞特異的に発現上昇する遺伝子としてDNAメチル化アダプターであるUhrf1を同定した．T細胞特異的にUhrf1を欠損したマウスを作出したところ，大腸Treg細胞の増殖能および免疫抑制機能の顕著な低下が観察され，その結果，全てのマウスがクローン病（炎症性腸疾患の1つ）に類似した慢性炎症を発症することを見出した．Uhrf1は，標的となる遺伝子領域にDNA維持メチル化転移酵素をリクルートすることでDNAメチル化の維持に寄与する．ゲノムワイドなDNAメチル化解析などの結果から，Uhrf1は細胞周期制御因子であるCdkn1aのプロモーター領域のDNAメチル化を促すことで，その発現をエピジェネティックに抑制し，Treg細胞の増殖をサポートしていると考えられる．本研究より，腸内細菌の定着は，宿主ヘルパーT細胞のエピジェネティクス修飾を促し，大腸Treg細胞の分化，増殖および機能成熟をサポートすることで，腸管免疫系の恒常性を維持していると考えられる．