重複胃癌に対する術前治療が著効し，病理学的完全奏効を得られた肝門部領域胆管癌の1例を経験したので報告する．症例は36歳の男性で，肝門部領域胆管癌（Bismuth-IV，cT3N1M0，cStage IIIB），噴門部胃癌（cT3N1M0，cStage IIB）の重複癌と診断された．残肝容積率が過少であり経皮経門脈塞栓術（percutaneous transhepatic portal vein embolization；以下，PTPEと略記）を施行，待機期間中に胃癌に対する術前治療として全身化学療法（modified DCS）を施行した．PTPE実施210日後に一期的根治術として肝右三区域切除術，胆管切除術，領域リンパ節郭清，胃全摘術を施行した．病理組織学的診断は，胆管癌（ypT0N0M0，Stage 0，前治療効果 Grade 3），胃癌（ypT3，N1，M0，Stage IIB，前治療効果Grade 2）となった．胃癌の術後補助化学療法（S-1）を行い，術後34か月無再発生存である．
We report a case of hilar cholangiocarcinoma with a complete pathological response following neoadjuvant chemotherapy (NAC) for synchronous gastric cancer. A 36-year-old man was diagnosed with perihilar cholangiocarcinoma (Bismuth type IV, cT3N1M0, cStage IIIB) and gastric cancer (U, cT3N1M0, cStage IIB). Percutaneous transhepatic portal vein embolization (PTPE) was performed because the future liver remnant was too small. During the waiting period, systemic chemotherapy (modified DCS) was administered as NAC for the gastric cancer. The patient underwent right hepatic trisectionectomy combined with bile duct resection, regional lymph node dissection, and total gastrectomy as one-stage radical surgery 210 days after PTPE. The histopathological diagnoses were bile duct cancer (ypT0N0M0, stage 0, pretreatment effect grade 3) and gastric cancer (ypT3N1M0, stage IIB, pretreatment effect grade 2). Postoperatively, adjuvant chemotherapy for gastric cancer was administered with S-1 (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) and the patient has survived without recurrence for 34 months since surgery.
切除可能な胃癌，胆道癌治療の第一選択は根治手術である1)2)．一方，近年の化学療法の発達により，当初は切除不能であった腹膜播種や広汎なリンパ節転移の制御が得られconversion surgeryが可能となる胃癌症例3)や，術前化学療法が奏効し局所制御が得られた胆道癌症例を散見する4)．今回，我々は胃癌に対する術前化学療法後に胃癌・胆管癌根治術を一期的に実施した結果，重複する肝門部領域胆管癌に対して組織学的完全寛解を得た1例を経験したので，若干の文献的考察を加えて報告する．
患者：36歳，男性
主訴：嚥下困難，全身掻痒感
現病歴：食事摂取時の嚥下困難と全身掻痒感を自覚し，前医を受診した．肝門部領域胆管癌と胃癌が疑われ，当院内科にて精査が行われた．
既往歴：Wolff-Parkinson-White（WPW）症候群
家族歴：母（乳癌）
生活歴：機会飲酒，喫煙歴なし．
入院時現症：腹部は平坦・軟，圧痛や反跳痛を認めなかった．眼球結膜に黄染はなかった．
入院時血液検査初見：T-Bil 1.51 mg/dl，D-Bil 0.66 mg/dl，AST 187 U/l，ALT 543 U/l，γ-GTP 1,285 U/l．腫瘍マーカーはCA19-9 49.9 U/mlの他に特記すべき異常所見はなかった．
MRCP所見：肝内胆管は軽度拡張し，左右肝管合流部において狭窄・途絶像を呈した（Fig. 1a）．
Diagnostic images at admission. (a) On MRCP, dilated bilateral intrahepatic bile ducts were narrowed and obstructed at the hepatic hilum, indicating that the tumor was mainly located at the hepatic hilum. (b) Contrast enhanced CT revealed that the tumor extended to the intrahepatic bile ducts bilaterally beyond the anterior-posterior border of the right hepatic duct. An inferior periductal lymph-node (No. 12b2) showed enlargement with contrast enhancement (yellow arrowhead) and was suspected to be a metastasis. (c) Contrast enhanced CT after neoadjuvant chemotherapy showed that bile duct stricture still remained, but the lymph node (No. 12b2) had become smaller than before chemotherapy.
腹部造影CT所見：肝門部胆管の腫瘍性病変による壁肥厚と狭窄，その末梢側の拡張を認め，壁肥厚は前後区域胆管合流部末梢に及んだ．下胆管リンパ節（No.12b）が腫大しており転移と診断した（Fig. 1b）．
胆管造影，胆道鏡，経乳頭的胆管腔内超音波検査（intraductal ultrasonography；以下，IDUSと略記）所見：右葉優位の肝門部領域胆管癌と診断し，左葉系肝内胆管の精査が行われた．胆管造影では，左肝管は途絶し，B2-3とB4合流部直下まで狭窄と壁硬化像が及んだ（Fig. 2a）．Spyglass DS®による胆道鏡検査ではB2/3/4合流部の胆管上皮は正常像を呈し，生検において悪性所見を認めなかった（Fig. 2b, c）．一方，肝門部の主腫瘍においては結節状隆起と不整な拡張血管を伴う上皮性腫瘍を認めた（Fig. 2d）．同部からの生検では，検体は小さく断片化していたが，核の偏在した異型細胞が個細胞性にみられ，一部では腺管を形成しており，腺癌との診断となった（Fig. 2f, g）．IDUSでは，腫瘍が右肝動脈に接触し境界エコー像が不鮮明化していたことから，右肝動脈への浸潤が疑われた（Fig. 2e）．以上より，肝門部領域胆管癌の術前診断はBismuth-type IV，cT3N1M0，cStage IIIB（胆道癌取扱い規約，第6版）とし，肝右三区域切除を計画した．
(a) Cholangiography via an endoscopic nasobiliary drainage (ENBD) tube showed that the left hepatic duct was interrupted. The stricture and sclerosis extended to the confluence of B2-3 and B4 (yellow arrow). (b, c) Per-oral cholangioscopy showed that mucosa at the confluence of B2/3/4 was intact, and no malignant epithelium was found in biopsy specimens. (d) The suspected neoplastic lesion was detected by per-oral cholangioscopy at the hepatic bifurcation and was histologically proven to be adenocarcinoma. (e) Endoscopic retrograde cholangiography/intraductal ultrasonography (ERC/IDUS) revealed that the tumor closely contacted the right hepatic artery (RHA), suggesting invasion (yellow arrowhead). (f, g) The biopsy specimen of the main tumor obtained by cholangioscopy was small and fragmented, although atypical cells with unevenly distributed nuclei were individually found. Foci of duct formation were also observed. The pathological diagnosis was adenocarcinoma.
上部消化管内視鏡検査所見：噴門部胃小彎側に3型腫瘍を認めた（Fig. 3a）．食道からの観察では粘膜下隆起を呈した．胃周囲リンパ節は小彎リンパ節（No. 3）が腫大しており（Fig. 3b），術前診断はUE，type 3，cT3N1M0，cStage IIB（胃癌取扱い規約第15版）となった．
Pre-treatment and post-chemotherapy for gastric cancer. (a) Pre-treatment upper gastrointestinal endoscopy (UGE) revealed a type-3 tumor located at the lesser curvature of the cardiac stomach. (b) Pre-treatment CT showed enlargement of the lymph nodes with contrast enhancement at the perigastric lesser curvature (No. 3), which was suspected to be metastasis (yellow circle). (c) On post-chemotherapy UGE, the initial type-3 lesion was flattened and the ulcer bottom was covered by normal mucosa. (d) A post-chemotherapy CT scan showed marked shrinkage of the gastric tumor and disappearance of enlargement of lymph nodes.
肝予備能はICG R15 3.5%，GSA-scintigraphyによるHH15 0.495，LHL15 0.973と良好であったが，予定残肝容積率が17.5%と推定されたことから，残肝容積の増大を企図し経皮経門脈塞栓術（percutaneous transhepatic portal vein embolization；以下，PTPEと略記）を施行した．塞栓範囲は右葉（P5，6，7，8）にP4を加えて施行した．また，PTPE後の待機期間長期化が予想されたため，胃癌に対する病勢制御を企図してmodified DCS（以下，mDCSと略記）5)による全身化学療法を施行する方針とした．PTPEと化学療法の経過についてはFig. 4にまとめた．レジメンはS-1（40 mg/m2，day 1–14，q21days），docetaxel（50 mg/m2，day 8，q21days），cisplatin（60 mg/m2，day 8，q21days）とし，途中，Grade 3の下痢，食欲不振，発熱性好中球減少症を呈したためS-1の1段階減量と，docetaxel/cisplatinの2段階減量を要した．mDCS 2コース後に塞栓した門脈枝の再開通に伴う残肝増大不良が発覚し，追加のPTPEを実施した．初回PTPE後162日時点での残肝容積・率が539 ml・42.7%となり手術可能と判断した．結果として，術前にmDCSが計6コース施行され，その後に胃腫瘍は著明に縮小，周堤は平坦化した（Fig. 3c, d）．治療効果判定はPRであり，ycT3N0M0 ycStage IIA（胃癌取扱い規約第15版）との診断となった．肝門部領域胆管癌に関しては，化学療法後に行ったCTでは原発巣については変化がなく，胆管ステントの影響もあり評価困難であった．また，リンパ節#12bは縮小しており，総合効果判定PRとなった（Fig. 1c）．また，肝容積・残肝容積率の充足が確認された後に，化学療法の6コース目を施行し，その後1か月の休薬期間をおいて，初回PTPE後210日目で根治手術を施行した．なお，胃癌に対する術前化学療法中に効果判定がPDとなった場合は，胃癌手術を先行して行い，その後残肝肥大が十分に得られたうえで，肝門部領域胆管癌切除を企図する方針としていた．上記治療は本人と家族に十分なインフォームドコンセントを施行し，リスクとベネフィットについて説明を行い，同意を得たうえで実施した．
Clinical course of preoperative percutaneous transhepatic portal vein embolizations (PTPEs) and chemotherapy. The volume and rate of the future liver remnant (FLR) after PTPE are indicated by blue and red lines, respectively. The initial FLR after right hepatic trisectionectomy was estimated to be 17.5%/228 ml. Following initial PTPE (PTPE①), the liver volume was measured every two courses of chemotherapy, but the FLR failed to increase during the 3rd to 4th course. Recanalization of the embolized portal vein was revealed and second PTPE (PTPE②) was carried out on the 103rd day after initial PTPE. The FLR reached 42.7%/539 ml on the 162nd day after the initial PTPE, which fulfilled our criteria for safe major hepatectomy. An additional 6th course of chemotherapy followed by a 30-day washout period was conducted before the operation.
術式：肝右三区域切除術，胆管切除術，領域リンパ節郭清，胃全摘術
手術所見：逆L字型の皮膚切開にて開腹し，明らかな腹膜播種や肝転移のないことを確認後，肝右三区域切除術，胆管切除術を先行した．遠位側胆管切離の際に術中迅速病理組織学的診断にて断端での癌細胞陽性となり，追加切除を行い陰性化を得た．また，肝切離の最終段階で肝内胆管を切離し，B2，3断端を迅速病理組織学的診断にて癌浸潤陰性を確認した．その後，胃全摘術を実施した．再建は挙上空腸脚による肝内胆管空腸吻合と，その肛門側で空腸でのBillroth II法形式による食道空腸端側吻合を行った（Fig. 5）．なお，術中初見では，#12bリンパ節については領域リンパ節郭清範囲内となり，郭清施行中にリンパ組織周囲への線維化などによる癒着は見られなかった．また，右肝動脈は浸潤が想定されていたことから根部で切除することによる肝十二指腸間膜の一括切除を企図しており，術中に浸潤の有無を確認しなかった．手術時間は723分，術中出血量は620 ml，術中輸血を要しなかった．
Schema showing reconstruction after radical resection. The jejunum was transected 25 cm to the anal side from the Treitz ligament, and then a Billroth-II-type jejunal loop was created using the anal-side distant jejunum and end-to-side esophagojejunal anastomosis conducted with a circular stapler, followed by creation of a Braun anastomosis. The anal stump of the transected jejunum was brought to the remnant liver surface for side-to-end bile duct reconstruction.
周術期経過：術後にはInternational Study Group of Liver Surgery（以下，ISGLSと略記）grade B6)の肝不全を一過性に認め，新鮮凍結血漿の輸注により軽快した．その他にClavien-Dindo分類Grade II以上の合併症として，胸水貯留（Grade IIIa），肝梗塞・膿瘍（Grade IIIa）を来しドレナージにより軽快した．その後，経口摂取の安定に長期を要し，術後68日目に退院した．
切除標本の病理組織学的所見：肉眼的に肝門部胆管の壁肥厚と狭窄，B1・B4合流部付近まで粘膜面に白色の瘢痕を認めた（Fig. 6a, b）．HE染色像では，胆管は癌消失の変化と考えられる線維化を伴い，再生性上皮に被覆されていた（Fig. 6c）．術中に提出したB2-3胆管断端を永久標本にて検査したところ，蛇行とフロント形成（右下矢頭）を示す腺管と内腔に乳頭状に突出した上皮成分の癒合像を示す異型腺管（左上矢印）が断端部に限局して見られた．明らかな癌とは断定できないhigh grade相当の異型上皮と診断された（Fig. 6d）．肝実質のグリソン領域における線維化と異物型巨細胞はPTPEによる異物反応と考えられた（Fig. 6e）．胆道癌取扱い規約第7版に準じた病理組織学的診断は，胆管癌，ypT0N0M0，Stage 0，組織学的効果判定基準Grade 3であった．胃癌は，組織学的にviableな腺癌が粘膜から粘膜下層にかけて点在し残存しており，腫瘍細胞の周囲には治療効果と考えられる線維化巣が広範囲に認められた（Fig. 6f）．病理組織学的診断はypT3（SS），N1，M0，Stage IIB（胃癌取扱い規約第15版），組織学的効果判定基準Grade 2であった．
(a, b) Macroscopic views of the surgical specimen. A thickened wall and stenosis were observed around the hilar bile duct. A white scar extended close to the confluence of B1 and B4 (yellow arrow). (c) Histological findings by HE staining. Submucosal tissue of the bile duct showed mild fibrosis. Of note, no residual malignant tumor was observed. (d) Histological findings by HE staining of the hilar bile duct (B2-3) during surgery. A gland duct exhibited meandering and front formation (bottom right arrowhead), and an atypical gland duct showed fusion of papillary epithelial components in the lumen (upper left arrow). The atypical epithelium was located only in the surgical stump. The pathological diagnosis was high grade atypical epithelium. (e) Histological findings by HE staining of Glisson’s area in the liver. PTPE showed fibrosis and foreign-body giant cells that showed an immune response. (f) Histological findings by HE staining of the gastric tumor. A few viable adenocarcinoma cells were scattered in fibrous tissues in the mucosal and submucosal layers in the gastric wall. These finding were consistent with a chemotherapeutic effect.
術後経過：現在，胃癌の術後補助化学療法（S-1）を行っており，34か月（化学療法開始後28か月）無再発生存中である．
今回，我々は胃癌を合併した肝門部領域胆管癌が，胃癌に対する術前化学療法によって病理学的完全奏効となった1例を経験した．大量肝切除を要する肝門部領域胆管癌症例においても，残肝増大の待機期間中に化学療法を組み合わせることによって，高い治療効果が得られる可能性が示唆された．
肝門部領域胆管癌と胃癌の同時性重複癌についての既報は少ない．PubMedと医学中央雑誌にて1995年から2018年の文献を「肝門部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma）」，「胃癌（gastric cancer）」のキーワードにより検索したところ，1件の原著（症例報告）7)と2件の学会抄録（松本俊彦ら．肝門部胆管癌と胃同時性重複癌の1切除例．胆道．2003;17(3):341．抄録番号P0-41．小林聡ら．肝門部胆管癌を含む重複癌6例の検討．日本消化器外科学会雑誌．2000;33(7):1034．抄録番号PP111．）が該当した．それらを解析したところ，手術時期は全て一期的であり，術式は拡大肝左葉切除術と胃全摘術1例，肝外胆管切除術，胆囊摘出術と幽門側胃切除術1例，拡大肝右葉切除術と胃部分切除術1例，S1+4切除術と胃部分切除術1例であった．また，肝切除と胃切除を一期的に行った既報について，医学中央雑誌（1964年～2019年）にて「胆管癌（cholangiocarcinoma）」，「胃癌（gastric cancer）」をキーワードに検索したところ，7件の原著（症例報告）7)～13)が該当した．原疾患は1例の肝門部胆管癌7)を除き全てが肝内胆管癌で，肝切除術式は拡大左葉切除2例，左葉切除4例，肝部分切除（S7）1例であった．胃切除については，3例で胃全摘術，3例で幽門側胃切除術，1例で胃部分切除術と重複する直腸癌に対して高位前方切除術が施行されていた．このような重複癌症例における手術計画として，早期胃癌であれば内視鏡的切除も考慮できる．しかし，本症例のような進行胃癌に内視鏡的切除は不可能であり，二期的切除を行った際には，先行手術後の高度な癒着が予想される．本症例では，高度の手術侵襲に伴う手術リスクを勘案したが，若年でありperformance status（PS）が良好に保たれていたこと，手術部位が同一であることから，一期的手術を計画した．なお，NCDリスクカリキュレーターによる手術関連死亡予測発生率については，胃全摘術0.5%，肝切除術0.5%と算出された．術後にはISGLS grade Bの肝不全を呈したものの，新鮮凍結血漿の輸注にて軽快した．食事摂取量の安定のため，術後療養期間が長期化したが，高度侵襲を伴う肝・胆道手術と重複胃癌の根治術において，安定した手術実施と慎重な術後管理により一期的根治術が可能であることが示された．
本症例の手術計画における工夫として，大量肝切除に向けて残肝容量の増大を企図しPTPEの施行後に，重複胃癌に対して術前化学療法を行ったことが挙げられる．mDCS療法は通常，切除不能・転移性胃癌に対するconversion目的，あるいは診断時Stage IIIの症例に対する術前化学療法を目的とした臨床研究（UMIN000002361）である．しかし，本症例ではPTPE後の待機期間が長期化する可能性があり，胃癌の病勢進行が危惧されたことから，術前化学療法として同治療法を適応した．結果として，胃癌の病勢は制御され，さらに，肝門部領域胆管癌は病理学的完全奏効（pathological complete response；以下，pCRと略記）となった．PTPE後の待機中に全身化学療法を行うことが残肝増大を阻害するリスクになりうるか，について詳細に述べている既報はない．日本IVR学会による経皮経肝門脈塞栓術ガイドライン14)においては，PTPEはそれ単独で0.4～12.8%に重篤な合併症が生じるリスクがあると述べられている．一方，木村ら4)は局所過進展や大きな領域リンパ節転移を伴う胆囊癌症例に対し，PTPEと放射線化学療法を前後して実施し根治術に至った症例集積結果を報告したが，PTPE後の待機中に十分な残肝肥大を得られず，肝切除範囲を縮小せざるをえなかった症例が存在すると警鐘している．以上により，現時点ではPTPE後の待機中に化学療法を行うことの是非について結論を述べることは困難である．
胆道癌に対する先行治療後にpCRとなった症例の報告は少なく，自験例を含め9例にとどまっている（Table 1）15)～22)．その多くが当初切除不能症例に対する先行治療としての全身化学療法後の根治手術症例である．しかし，中には原発性肺癌術後補助化学療法として行ったgemcitabine（以下，GEMと略記）+cisplatin（以下，CDDPと略記）療法が著効しpCRとなった症例の報告もあった18)．レジメンとしては8例中の6例がGEMを基軸としており，さらに，GEMとプラチナ製剤の併用が多数を占めた．観察期間に差はあるものの，リンパ節再発後に死亡した1症例を除いた転帰は，全例が無再発を維持しており，pCRに至ることが良好な予後と関連する可能性が示唆された．
| No | Author | Year | Disease | Age/Gender | cStage† | CT regimen | Surgical procedure | Outcome (months from initial treatment/after surgery) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Slupski15) | 2007 | ICC | 33/M | IV (Lung metastasis) | DXR+5-FU+CDDP+IFNα | RH | Disease free (38M/30M) |
| 2 | Sharma16) | 2010 | GBC | N.D. | N.D. | GEM+L-OHP | N.D. | N.D. |
| 3 | Moussata17) | 2012 | GBC | 58/F | IV (Celiac LNM) | GEM+L-OHP | GBB | Died (23M/19M)* |
| 4 | Walker18) | 2014 | ECC | 64/M | IB | GEM+CDDP¶ | PPPD | Disease free (24M/18M) |
| 5 | Thuy19) | 2015 | ICC | 67/M | IVB (PVT/porta hepatis LNM‡) | GEM+L-OHP→GEM+CDDP | LH3 | Disease free (12M/6M) |
| 6 | Kato20) | 2015 | ICC | N.D. | N.D. | GEM+CDDP | LH3 | N.D. |
| 7 | Matsubara21) | 2016 | ICC | 68/F | IV (Para-aortic LNM‡) | GEM+CDDP+S-1 | ERH | Disease free (15M/9M) |
| 8 | Watanabe22) | 2017 | ECC | 70/F | IV (Para-aortic LNM) | GEM+S-1 | PPPD | Disease free (74M/48M) |
| 9 | Our case | ECC | 38/M | IIIB | DTX+CDDP+S-1 | RH3 | Disease free (28M/21M) |
† according to General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer (ver. 6) and on Cancer of the Biliary Tract (ver. 6)
‡ lymphnode metastasis was confirmed by PET-CT
¶ applied as adjuvant chemotherapy after radical pulmonectomy for concomitant lung cancer
* presented the recurrence with lymph node in the liver hilum after 12 months from surgery
ICC, intrahepatic cholangiocarcinoma; ECC, extrahepatic cholangiocarcinoma; GBC, gallbladder carcinoma; PVT, portal vein tumor thrombosis; LNM, lymphnode metastasis; CT, chemotherapy; DXR, doxorubicin; FU, fluorouracil; CDDP, cisplatin; IFN∂, interferon-∂; GEM, gemcitabine; L-OHP, oxaliplatin; S-1, tegafur/gimeracil/oteracil/potassium; DTX, docetaxel; RH, right hemihepatectomy; LH3, left hepatic trisectionectomy; ERH, extended right hepatic lobectomy; PPPD, pylorus-preserving pancreaticosuodenectomy; GBB, gallbladder bed resection; RH3, right hepatic trisectionectomy; N.D., not determined
胆道癌に対する術前化学療法は，方法，安全性，有効性などの十分なエビデンスが得られておらず，コンセンサスに至っていない．Katoら20)は局所進行により当初は非切除であった胆道癌39例に対して，腫瘍縮小を企図したGEM，もしくはGEM+CDDP療法を施行したところ，10例（25.6%）が切除可能となり，切除例に周術期死亡はなく，その予後は非切除例よりも有意に良好であったことを報告している．一方，Buettnerら23)は多施設症例集積研究により術前化学療法が施行されていた肝内胆管癌の62例と非施行の995例を比較したところ，術前化学療法施行例は有意に進行例が多く，Clavien-Dindo分類による術後合併症や在院期間に有意差はなかったが，術後30日以内の再入院が有意に多かったことを報告している．
胆道癌の術前化学療法については現在，多くの前向き研究が実施されており（UMIN000030980，000021206，000015330，000007572，000001754），特に「FDG-PET陽性リンパ節転移を伴う切除可能胆道癌に対する術前GCS療法のphase II試験（KHBO1201/UMIN000009831）」は，本症例との関連が強く，その結果が期待される．
利益相反：なし
