2021 Volume 54 Issue 2 Pages 98-106
症例は62歳の女性で，糖尿病教育入院中の腹部超音波検査で，肝S4に24 mmと22 mm大の低エコー腫瘤を認めた．同病変は造影CTの動脈相で淡く造影され，平衡相では周囲の肝実質よりやや低吸収域を呈した．経動脈的門脈造影下CT，MRIでは肝S1にも8 mm大の病変を認めた．多発肝細胞癌と診断し，肝切除の方針とした．術中に肝S1病変は同定できず，肝内側区域切除術を施行した．病理結果からmucosa-associated lymphoid tissue（以下，MALTと略記）リンパ腫と診断した．術後リツキシマブ療法により肝S1病変は消失し，術後3年9か月無再発生存中である．肝原発MALTリンパ腫はまれな疾患であり，標準治療は確立されていない．既報では手術単独療法が多く，集学的治療に関する報告は少ない．本症例の治療経過から，術後の追加治療としてリツキシマブ療法が有効である可能性が示唆される．
A 62-year-old woman was referred to our department for further examination and treatment of 24-mm and 22-mm hypoechoic masses of the liver (S4), which were found without symptoms by US. These tumors in contrast-enhanced CT showed weak enhancement in the arterial phase and slight hypodensity compared with surrounding normal liver in the delayed phase. Furthermore, CT during arterial portography and MRI newly revealed an 8-mm tumor in the S1 segment. The tumors were diagnosed as multiple hepatocellular carcinomas and hepatectomy was performed. Left medial sectionectomy was performed because the tumor in S1 was not detected during surgery. The pathological diagnosis was mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. The remaining tumor in S1 disappeared after six courses of postoperative rituximab therapy. The patient is alive without recurrence at 3 years and 9 months after hepatectomy. Primary hepatic MALT lymphoma is uncommon and a standard therapy has not been established. Surgical treatment is most common, whereas there are few previous reports of cases treated with multimodal therapy. The clinical course of our case suggests that postoperative rituximab might be effective for residual lesions of hepatic MALT lymphoma.
Mucosa-associated lymphoid tissue（以下，MALTと略記）リンパ腫は，低悪性度のB細胞性リンパ腫であり1)，胃に好発する2)．MALTリンパ腫の肝原発は非常にまれであり，多くは単発性である．今回，正常肝に多発したMALTリンパ腫に対し，集学的治療を行い，術後3年9か月再発なく経過している1例を経験したので報告する．
患者：62歳，女性
主訴：なし．
既往歴：2型糖尿病，変形性膝関節症
家族歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙なし，飲酒なし．
現病歴：当院糖尿病科に糖尿病教育入院中，スクリーニング目的の腹部超音波検査で，肝S4に24 mmと22 mm大の低エコー腫瘤を認めた．同病変は，造影CTの動脈相で淡く造影され，平衡相では周囲の肝実質よりやや低吸収域を示した．肝細胞癌が疑われ，手術目的に当科紹介となった．
入院時現症：身長159 cm，体重62 kg．腹部に手術瘢痕はなく，平坦・軟で腫瘤は触知しなかった．腫大した表在リンパ節は触知しなかった．
血液検査所見：肝胆道系酵素，LDHは正常範囲内であり，腫瘍マーカーのAFP，PIVKA-II，CEA，CA19-9の上昇は認めなかった．空腹時血糖は100 mg/dl，HbA1c（NGSP）6.2%であった．術後3か月で測定した可溶性IL-2受容体は325 U/mlと正常範囲内であった．HBs抗原陰性，HCV抗体陰性，抗Helicobacter pylori（以下，H. pyloriと略記）抗体陽性であった．
腹部超音波検査所見：肝S4に24 mmと22 mm大の境界明瞭，内部均一の低エコー腫瘤を認めた．末梢胆管の拡張は認めなかった（Fig. 1）．
Ultrasonograms showed 24-mm and 22-mm hypoechoic masses in S4 of the liver (arrowheads).
腹部CT所見：単純相で肝S4の尾側に27×23 mm，頭側に22×20 mm大の低吸収域を示す腫瘤を認めた．動脈相で淡く造影され，平衡相で尾側の病変は周囲の肝実質よりもやや低吸収域を呈したが，頭側の病変は不明瞭であった．被膜構造や末梢胆管拡張は認めなかった（Fig. 2）．
Plain CT showed low-density masses of 27 mm and 22 mm in diameter in S4 of the liver (a). Contrast-enhanced CT showed a liver tumor that was somewhat enhanced in the early phase (b) and a liver tumor with low density compared with surrounding liver tissue in the late phase (c) (arrowheads).
経動脈的門脈造影下CT所見：肝S4の腫瘤は明瞭な低吸収域を呈した．また，肝S1に8 mm大の低吸収域を認めた．後方視的に確認すると，門脈の腫瘍内貫通像が認められた（Fig. 3）．
CT during arterial portography showed low-density masses (a, b) (arrowheads) with the portal vein running through the S4 tumor (a) (arrow). A low-density mass was detected in S1 (c) (arrowhead).
腹部MRI所見：肝S4の腫瘤は，T1強調像画像で低信号，T2強調像で高信号を呈した．Gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine penetaacetic acid造影MRI（以下，Gd-EOB-MRIと略記）では，動脈相で高信号，肝細胞相で低信号を示した．拡散強調像では肝S4の2病変に加え，肝S1に拡散低下を呈する10 mm大の病変を認めた（Fig. 4）．
On MRI, the tumors in S4 had hypointense signals in T1-weighted imaging (a) and hyperintense signals in T2-weighted imaging (b). On Gd-EOB-MRI, the S4 tumors were enhanced in the early phase (c) and had low density in the hepatocyte phase (d). Diffusion-weighted imaging showed high-intensity masses in S4 (e) and S1 (f) (arrowheads).
上部内視鏡検査所見：萎縮性胃炎，胃幽門近傍に小ポリープを認めたが，悪性腫瘍を疑う所見はなかった．
下部内視鏡検査所見：内痔核のみで腫瘤性病変はなかった．
以上の所見より，多発肝細胞癌と診断し，肝切除の方針とした．
手術所見：腹水，腹膜播種結節，リンパ節腫大を認めなかった．非腫瘍部の所見は正常肝であった．肝S1，S4の腫瘍は肝表面に露出なく，触診で同定できなかった．術中超音波検査で，肝S4尾側の病変はわずかに低エコー腫瘤として描出できたが，肝S4頭側の病変は描出できなかった．肝S1の病変も術中超音波検査で描出できず，肝内側区域切除術を施行した．
切除標本所見：腫瘍の大きさは，25 mmと20 mm大で，割面は白色，充実性であり，被膜，隔壁はなかった（Fig. 5）．
The cut surface of the resected liver tumor revealed a whitish solid tumor parenchyma (a, b) (arrowheads).
病理組織学的検査所見：部分的に胚中心を有するリンパ濾胞様構造が硝子様物質を背景に不規則に分布していた．類円形ないしくびれた核とやや明るい細胞質をもつ中型の細胞で構成されており，リンパ上皮性病変は明らかではなかった．背景肝組織に慢性炎症所見はなかった．免疫染色検査ではCD20，BCL-2，CD23，CD43が陽性で，CD3，CD5，CD10，CD138，BCL-6，Cyclin D1はいずれも陰性であった．Light chainはκにmonoclonalityを認めた．以上より，MALTリンパ腫と診断した（Fig. 6）．
A multiple nodular growth pattern of lymphoid cells was seen among normal liver structure (HE ×20) (a). The liver tumor was composed of diffuse sheets of medium-size atypical lymphoid cells with large nuclei (HE ×400) (b). Atypical lymphoid cells were immunohistochemically positive for CD20 (HE ×40) (c).
術後経過：術後経過は良好で，術後第17病日に合併症なく退院した．外来でFDG-PET/CTを行ったところ，リンパ腫を疑う異常集積像を認めず，肝原発MALTリンパ腫と診断した．また，肝S1病変にも異常集積像を認めなかったが，MALTリンパ腫の可能性があると判断し，リツキシマブ療法を6コース施行した．治療後のGd-EOB-MRIでは，肝S1病変は消失し，術後から3年9か月経過した現在，再発所見を認めていない．
MALTリンパ腫は，1983年にIsaacsonら1)によって提唱された粘膜関連リンパ組織に発生する低悪性度のnon-Hodgkinリンパ腫である．MALTリンパ腫の好発部位は胃であるが2)，唾液腺や肺，甲状腺など多様な臓器に発生し，肝MALTリンパ腫は，胃外原発MALTリンパ腫のうち3%程度とまれな疾患である3)．
肝MALTリンパ腫に関して，和田ら4)が28例，Xieら5)が47例の症例を報告しており，既報の75症例の臨床的特徴を表にまとめた（Table 1）．年齢は30～86歳（平均65歳），男性41例，女性34例であり，HBVやHCV感染，肝硬変などの肝疾患を有する症例は39例であった．腫瘍径は0.5～9 cm（平均3.4 cm）であり，腫瘍数は単発が42例と多く，多発は15例であった．治療法は切除単独が32例と最多であり，予後は1～111か月（平均32か月）の生存が報告されている．
| Clinical features | Total cases, n=75 |
|---|---|
| Age, y | 65 (30–86) |
| Sex | |
| Male | 41 |
| Female | 34 |
| Underlysing liver disease | |
| HBV | 14 |
| HCV | 13 |
| PBC | 3 |
| Hepatic ascariasis | 2 |
| Hepatocellular carcinoma | 2 |
| Hepatitis of other etiologies | 5 |
| Tumor diameter, mm | 34 (5–90) |
| Tumor number | |
| Solitary | 42 |
| Multiple | 15 |
| Treatment | |
| Resection | 32 |
| Resection+chemotherapy | 9 |
| Resection+rituximab | 1 |
| Chemotherapy | 12 |
| Radiotherapy | 4 |
| Rituximab | 1 |
| RFA | 2 |
| RFA+chemotherapy | 1 |
| Liver transplantation | 3 |
| Liver transplantation+rituximab | 1 |
| Observation | 9 |
| Follow-up time, month | 32 (1–111) |
| Outcome | |
| Alive | 62 |
| Dead | 4 |
PBC: primary biliary cirrhosis, RFA: radiofrequency ablation
MALTリンパ腫の発生には持続する慢性炎症が関与するとされ6)，胃MALTリンパ腫では，H. Pylori感染による慢性胃炎との関連が示されている7)．肝MALTリンパ腫の病因は明らかになっていないが，既報例では半数以上の肝MALTリンパ腫患者で肝疾患の既往があり，感染などによる肝臓の慢性炎症が関与している可能性がある．肝疾患の既往がない症例も認めるが，肝MALTリンパ腫の検体でIgH遺伝子再構成や遺伝子転座などの遺伝子変異が報告されており5)，慢性炎症以外にも遺伝的要因が関与していると考えられる．
肝MALTリンパ腫の画像検査所見は，腹部超音波検査で低エコー，単純CTで低吸収を示し，MRIのT1強調画像で低信号，T2強調画像で高信号を呈することが多い．造影CTでは，早期相で造影され，後期相で肝実質より低吸収を示し，Gd-EOB-MRIでは，動脈相で高信号，肝細胞相で低信号を呈する4)5)．また，腫瘍内部を門脈や肝静脈などの脈管が貫通して走行する腫瘍内脈管貫通像が，肝悪性リンパ腫の診断の一助となる所見であり8)～10)，造影超音波検査が有用であった報告例もある11)．しかし，腫瘍内脈管貫通像は，細胆管細胞癌，肝内胆管癌，転移性肝癌でも認められることが報告されており12)～14)，画像検査所見だけで鑑別するのは困難である．肝MALTリンパ腫の診断には生検や手術検体による病理組織学的検査が必要である．
胃外原発の節外性MALTリンパ腫は疾患頻度が低く，標準治療は確立されていない．手術や放射線療法，化学療法などが考慮されるが，いずれの治療法でも5年生存率は90%，10年生存率は80%と比較的予後良好な疾患である15)．肝MALTリンパ腫においても，32か月の経過観察でわずかな増大しか認めていない症例もあり16)，低悪性度であると考えられる．MALTリンパ腫の再発率は原発巣によって異なり，胃原発では11%であるが，胃外原発では44%と高率である17)．肝MALTリンパ腫の術後7年で肺転移再発を認めた症例報告もあり18)，術後治療の検討が必要である．
本症例は，62歳と既報例の平均に近い年齢であり，腫瘍径は20 mm大と比較的小さい病変であったが，個数は3個と多発腫瘍であった．HBV，HCV感染の既往はなかったが，H. Pylori感染を認めていた．病理組織学的検査では，背景肝に炎症所見はなく，遺伝子変異など慢性炎症とは別の機序でMALTリンパ腫が発生した可能性がある．本症例と同様に肝MALTリンパ腫患者でH. Pylori感染を認める場合があり，胆汁中のH. Pyloriと肝MALTリンパ腫の関連が検討されているが19)20)，因果関係は明らかになっていない．本症例の画像検査所見を後方視的に検討すると，肝MALTリンパ腫に典型的な動態を示し，経動脈的門脈造影下CTで腫瘍内脈管貫通像を認めていた．肝細胞癌の術前診断で手術を施行したが，画像検査所見から肝悪性リンパ腫を疑い，術前に肝生検を検討すべきであった．胃外原発の節外性MALTリンパ腫では，病巣が限局している場合は手術や放射線治療などの局所療法や慎重な経過観察が考慮される15)．本症例で術前に肝MALTリンパ腫の診断が可能であった場合，手術以外の治療を希望されたかもしれない．肝MALTリンパ腫の確定診断は病理組織学的検査結果に基づくが，肝生検は播種の危険性があり，適応を慎重に判断する必要がある．本症例は重篤な併存疾患がない比較的若年患者で，長期予後を重視すべきであり，播種の危険が少なく，診断的治療が可能な手術は重要な治療選択肢の一つであると考えられる．本症例では，肝S1病変が術中に同定できず，肝S4の2病変を肝内側区域切除術で摘出した．術後に撮像したFDG-PET/CTで肝臓に異常集積は指摘できなかったが，肝S1病変はMALTリンパ腫の可能性があると判断し，術後にリツキシマブ療法を行った．リツキシマブは抗CD20抗体であり，副作用の忍容性が高く，MALTリンパ腫に対し55～73%の寛解率が報告されているため21)22)，術後治療として施行した．リツキシマブ療法終了後のGd-EOB-MRIでは，肝S1病変は消失しており，MALTリンパ腫であったと考えられる．肝MALTリンパ腫の術後に化学療法を施行した報告は少ないが，腫瘍の残存が懸念される場合，追加治療を検討すべきである．本症例の治療経過から，術後治療としてリツキシマブ療法が有効である可能性が示唆される．
正常肝に発生した多発MALTリンパ腫に対し集学的治療を行い，術後3年9か月無再発生存中の1例を経験した．肝MALTリンパ腫と慢性肝炎の関連が示唆されるが，正常肝に発生する場合もあり注意を要する．長期経過後の再発例が報告されており，治療後も長期間の経過観察が必要である．肝MALTリンパ腫の標準治療は確立されておらず，集学的治療の有効性に関して，今後のさらなる症例蓄積が望まれる．
利益相反：なし
