目的：近年，術式の確立や術後管理の向上のため癌患者の生存率が向上し，癌に対する治療だけでなく，糖尿病などの併存疾患に対する治療も重要となってきている．2型糖尿病患者に対する胃癌幽門側切除時の適切な再建方法を検討した．方法：当院で10年間に胃癌に対し幽門側胃切除を施行した307症例のうち，2型糖尿病に罹患していた56症例を対象とし，カルテレビューとアンケート調査を用いて後方視的に検討した．術前および術後1年の（BMI，HbA1c，糖尿病治療内容）の変化を再建方法により比較を行った．結果：Billroth I法14例，Billroth II法5例，Roux-en-Y法13例を対象とした．1年後のBMI，HbA1cの変化（以下，ΔBMI，ΔHbA1cと略記）に有意差を認めなかった．1年後の糖尿病治療薬が減少した症例は，Billroth I法で3例（22%），Billroth II法で0例，Roux-en-Y法で8例（62%）であり，Roux-en-Y法は有意に投薬の減少が認められた（P値：0.022）．術前インスリン使用症例4例のうちインスリン投薬を離脱した症例は2例あり，全例がRoux-en-Y法であった．結語：胃癌に対する幽門側胃切除術におけるRoux-en-Y法は糖尿病治療薬の減少，およびインスリン投薬離脱に寄与する可能性が示唆された．
Purpose: The recent treatment improvement and better long-term survival for patients with gastric cancer have made treatment for metabolic comorbidities such as diabetes mellitus more important. In this study, we examined the optimal reconstruction method after distal gastrectomy for gastric cancer patients with diabetes mellitus. Materials and Methods: Among 307 gastric cancer patients who underwent distal gastrectomy in our hospital from 2009 to 2018, 56 patients with type 2 diabetes mellitus were retrospectively investigated. A questionnaire survey for primary care doctors was also conducted. Changes of BMI and HbA1c at one year postoperatively and diabetes medication were examined. Result: Fourteen Billroth I, 5 Billroth II and 13 Roux-en-Y reconstructions were performed in the subjects. There were no significant differences in BMI and HbA1c between the three methods. Three Billroth I (22%), no Billroth II and eight Roux-en-Y cases (62%) reduced the dose of diabetes medication. Roux-en-Y cases succeeded in reducing medications more frequently than the other types (P=0.022). Four patients used insulin before the procedure and in two of the four insulin could be withdrawn. Both of these patients underwent Roux-en-Y reconstructions. Conclusion: In gastric cancer surgery, Roux-en-Y reconstruction was associated with improvement of diabetes, such as dose reduction of oral medications or withdrawal of insulin.
2型糖尿病（以下，2型DMと略記）は生活習慣や遺伝に関連し，心血管疾患を代表とした致死的な疾患の温床となる．治療には食事療法や経口内服薬，インスリンが用いられる．また，肥満手術の副次的効果として耐糖能の改善が報告され1)，スリーブ状胃切除術の他にRoux-en-Y（以下，R-Yと略記）バイパス術といった，胃切除後の再建に類似した手術法もあり，その効果が証明されている2)．胃癌治療においては，検診の普及や治療の進歩に伴い，生存率が向上している今，糖尿病などの併存疾患が予後規定因子となることもあり，その治療の重要性が高まっている．胃癌に対する幽門側胃切除術は再建方法にBillroth I法/II法（以下，B-I/B-IIと略記），R-Y法と多岐にわたる．腫瘍の占居部位や大きさによりB-Iが困難であればB-IIやR-Yが選択され，食道裂孔ヘルニアや逆流性食道炎罹患時ではR-YやBrawn吻合を付加したB-IIが選択されうる3)．すなわち，腫瘍因子や噴門機能による制限がなければ術者の裁量で再建方法が選択されることが通例であり，有効性が示されれば併存疾患にあわせた再建術式選択の余地がある．
2型DMに罹患した胃癌切除時の各種再建方法ごとの2型DMに対する影響を解析し，至適再建方法の検討を行った．
当院で2009年1月1日から2018年12月31日までの10年間に，胃癌に対する治療を目的とした幽門側胃切除が行われ，併存疾患に2型DMをもつ患者を対象とした．後方視的にカルテレビューを行い，患者背景，検査結果，手術内容，病理結果を調べた．術前と術後1年のBMI，HbA1cの変化，DM治療薬を主たる解析対象とした．DMのかかりつけが当院でない場合は，かかりつけ医へのアンケート調査を行い補填した．
患者情報の使用に関しては，全患者で手術前にインフォームドコンセントを取得した．本研究は当院の医療倫理委員会で承認された（承認番号：44）．
2． アンケート調査かかりつけ医に郵送でアンケート調査を行い，術後1年時点の体重，HbA1c，DM治療薬を調査した．外来受診日の振れ幅を考慮して，術後1年から30日未満の誤差は許容とした．回答不能の理由（検査日が期間外である，検査自体を行っていない，カルテが存在しないなど）がある場合はその旨の記載を依頼し，データ欠損として扱った．
3． データ欠損カルテレビューおよびアンケート調査で，術後1年の糖尿病治療内容とHbA1cが不明の症例はデータ欠損として扱った．
4． DM治療薬の変化の定義DM治療薬で内服治療薬種数が減少した，もしくはインスリン投薬を離脱した症例を減少と定義した．内服治療薬数に変化がなく，薬種変更のみの場合は不変と定義した．内服治療薬種数が増加した，もしくはインスリン導入した症例を増加と定義した．
5． 統計解析統計処理はSPSS ver. 21（IBM SPSS Statistics, Tokyo, Japan）を用いた．多群比較にはKruskal Wallis検定を用い，多重比較にはScheffe法を用いた．P値0.05未満を統計学的有意差ありと判断した．
胃癌の根治を目的とした幽門側胃切除術を行われた症例は307例であった．そのうち2型DMを併存した症例は56例であり，DM治療を当院で行った症例は20例，他院で行った症例は36例であった．担癌状態の4例（Stage IV 2例，観察期間中の再発2例），データ欠損の20例を除外し，32例を解析の対象とした．再建法により3群に分類した（B-I群：14例，B-II群：5例，R-Y群：13例）．B-I再建の胃十二指腸吻合と，B-II再建とR-Y再建の胃空腸吻合はGambee 1層吻合を用いられた．B-II再建では結腸後経路でTreiz靭帯から20 cmで胃空腸吻合され，Braun吻合を併施されていた．R-Y再建は結腸後経路でTreiz靭帯から20 cm，胃空腸吻合から40 cmの位置で空腸空腸吻合が行われていた．
2． 患者背景再建法ごとの患者背景をTable 1に示した．R-Y群は全例が男性であり（P値：0.017），各群の年齢，術前BMIとHbA1cに差は見られなかった．経口DM治療薬はB-I群で8例（57%），B-II群で4例（80%），R-Y群で9例（69%）であった．インスリン使用症例は4例ありB-I群に2例（14%），R-Y群に2例（15%）であった．進行度に有意差は見られなかったが，術後化学療法はB-I群で2例（14%），B-II群で1例（20%），R-Y群で8例（62%）行われており，R-Y群で多く実施されていた（P値：0.03）．
| Billroth I (n=14) | Billroth II (n=5) | Roux-en-Y (n=13) | P-value | |
|---|---|---|---|---|
| Male | 9 (64%) | 2 (40%) | 13 (100%) | 0.017 |
| Age | 73 (61–83) | 75 (61–88) | 71 (48–83) | NS |
| Preoperative BMI (kg/m2) | 23.3 (18.8–29) | 22.6 (19.0–25.4) | 22.8 (16.4–28.4) | NS |
| Preoperative HbA1c (%) | 6.6 (4.9–8.5) | 6.8 (6.3–8.9) | 6.5 (5.1–8.6) | NS |
| Preoperative diabetic treatment | Diet: 4, P.O: 8, Insulin: 2 | Diet: 1, P.O: 4 | Diet: 2, P.O: 9, Insulin: 2 | NS |
| Laparoscopic surgery | 4 (28%) | None | 1 (8%) | NS |
| Pathological stage of gastric carcinoma* | IA: 7, IB: 3, IIA: 1, IIB: 3 | IA: 2, IIA: 1, IIIB: 2 | IA: 3, IB: 2, IIB: 3 IIIA: 2, IIIB: 2, IIIC: 1 |
NS |
| Postoperative chemotherapy | S-1: 2 (14%) | S-1: 1 (20%) | S-1: 8 (62%) | 0.03 |
BMI: body mass index, P.O: Per Os, NS: not significant difference, S-1: tegafur gimeracil oteracil
*Based on Japanese Classification of Gastric Carcinoma 15th edition
術前と術後1年の値の差をΔとして算出した．BMIは3群ともに減少傾向にあったが，ΔBMIに群間差を認めなかった（B-I群：中央値−1.3 kg/m2，B-II群：中央値−0.7 kg/m2，R-Y群：中央値−2.5 kg/m2）（P値：0.58）（Fig. 1）．HbA1cも全ての群で減少傾向にあったが，群間差を認めなかった．（B-I群：中央値−0.25%，B-II群：中央値−0.6%，R-Y群：中央値−0.3%）（P値：0.6）（Fig. 2）．
Box plot of BMI in the three groups preoperatively and 12 months postoperatively. ΔBMI was calculated by subtracting BMI at 12 months postoperatively from preoperative BMI. Median ΔBMI was −1.3, −0.7 and −2.5 in the Billroth I, Billroth II and Roux-en-Y groups. There was no significant difference in ΔBMI among the three groups (P=0.58).
Box plot of HbA1c in the three groups preoperatively and 12 months postoperatively. ΔHbA1c was calculated by subtracting HbA1c at 12 months postoperatively from preoperative HbA1c. Median ΔHbA1c was −0.25, −0.6 and −0.3 in the Billroth I, Billroth II and Roux-en-Y groups. There was no significant difference of ΔHbA1c among the three groups (P=0.6).
術後1年でDM治療薬は，B-I群の3例が減少し9例が不変，2例が増加した．B-II群で減少した症例はなく，4例が不変，1例が増加した．R-Y群で8例が減少し，5例が不変であり，増加した症例はなかった．3群でDM治療薬の減少に有意差が認められた（P値：0.022）（Table 2）．多重比較検定では有意差はないもののR-Y群に治療薬の減少が多くみられる傾向にあった（P値：0.13（B-I：R-Y），P値：0.07（B-II：R-Y））．術前インスリン使用症例4例のうちインスリン離脱した症例は2例あり，2例ともR-Y群であった（Table 3）．術後インスリン導入となった症例はB-I群の増加症例のうち1例であった．
| Billroth I (n=14) | Billroth II (n=5) | Roux-en-Y (n=13) | P-value | |
|---|---|---|---|---|
| Decrease | 3 (22%) | None | 8 (62%) | 0.022 |
| – Decrease of P.O administration | 3 (22%) | 6 (46%) | NS | |
| – Withdrawal of insulin | None | 2 (16%) | ||
| No change | 9 (64%) | 4 (80%) | 5 (38%) | NS |
| Increase | 2 (14%) | 1 (20%) | None | NS |
Data are presented as number (proportion).
Decrease: reduced number of peroral diabetic medication or withdrawal of insulin, Increase: increased number of per oral diabetic medication, NS: not significant defference
| Case | Reconstruction | Age | Sex | Stage* | Chemotherapy | ΔBMI (kg/m2) | ΔHbA1c (%) | Diabetic mediation (preoperative) | Diabetic mediation (12POM) | Change of DM treatment |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Billroth I | 70 | Male | IA | None | 1.6 | −1.1 | Rapid-acting insulin analog | Rapid-acting insulin analog | Unchanged |
| 2 | Billroth I | 78 | Male | IIB | S-1 | −2.6 | 0.5 | Long-acting insulin analog Glimepiride, Metformin |
Long-acting insulin analog Metformin |
Decrease |
| 3 | Roux-en-Y | 74 | Male | IIB | S-1 | −2.6 | 0.9 | Long-acting insulin analog Glimepiride, DPP-4 inhibitor Thiazolidine |
Glimepiride, DPP-4 inhibitor | Withdrawal of insulin |
| 4 | Roux-en-Y | 74 | Male | IIB | S-1 | −7 | −2.7 | Intensive insulin therapy | DPP-4 inhibitor | Withdrawal of insulin |
BMI: body mass index, S-1: tegafur gimeracil oteracil
*Based on Japanese Classification of Gastric Carcinoma 15th edition
本邦での肥満減量手術の適応は①BMI 35以上，②肥満関連疾患のうち2型糖尿病・高血圧症・脂質異常症のいずれかを有すること，③6か月以上の内科治療が行われ，抵抗性であること，があげられているが，アジア圏域においてはBMI 30以下の肥満手術でDM患者にも耐糖能改善効果があることが知られている4)．これは食事摂取量の低下による体重減少だけでなく，その他の要因が耐糖能改善に寄与している可能性があり，肥満でない患者でも耐糖能が改善することを示唆し，しいては胃癌患者においても，胃切除による食事摂取量の低下や類似した再建術式のため耐糖能改善効果が期待される．実際に早期胃癌患者の幽門側胃切除により，耐糖能が改善し，ホルモン分泌の変化がおこることが報告され，食欲増進ホルモン（ghrelinとleptin）の減少や，インスリン分泌促進ホルモン（PYYとGIP）の増加が，DM治療効果のメカニズムの一つとされ3)，我々と同様に再建術式に関係なく胃切除後1年のHbA1cは減少傾向を示した．また，再建方法による耐糖能改善効果の違いが示され，胃空腸吻合（B-II法やR-Y法）はB-I法に比べて著明にDMを改善させ，同じ胃空腸吻合でもR-Y法はB-II法に比べ優れた改善効果を示した5)6)．
R-Y法の耐糖能改善に与えるホルモンメカニズムには前腸仮説と後腸仮説が提唱され，前腸仮説にはghrelinが関与している．Ghlelinはヒト，ラットの胃体部より発見された成長ホルモン分泌促進物質で，産生細胞は胃粘膜が9割，残りが十二指腸，近位小腸に分布し7)，胃では胃底部，体上部，体中部に最も多く分布する8)．活性には迷走神経求心性ニューロンが関与する．作用は食欲亢進，成長ホルモン分泌促進とインスリン分泌抑制である9)．幽門側胃切除術では，胃体部の切除によりghrelin産生細胞数の減少と郭清に伴う迷走神経離断により活性低下がおこる．しかしながら，ghrelin産生細胞は十二指腸から近位小腸にも分布するため，胃切除後であっても産生細胞は残存する．再建法による術後ghrelin濃度の差を明確に示した報告はなく，以下に述べることは我々の推論である．B-I法では残存した十二指腸のghrelin産生細胞への食餌接触は継続されるが，R-Y法では十二指腸・近位小腸を完全バイパスし，B-IIでは不完全バイパスするためghrelin産生細胞への食餌接触が少なくなり，より活性を低下させ，長期的なghrelin活性低下を来すものと思われる（Fig. 3）．後腸仮説にはGLP-1が関与している．GLP-1産生細胞は回腸末端に分布し，膵臓β細胞に作用しインスリン分泌促進や満腹中枢を刺激する10)．R-Y法では十二指腸や近位空腸のバイパスにより，早期に回腸末端に食餌が到達しGLP-1細胞の活性化を促し耐糖能の改善に寄与すると考えられている．肥満の内視鏡的治療に用いられるduodenal jejunal bypass linerは，フルオロポリマー製の金属製のアンカーの付いた60 cmの筒であり，アンカー部を十二指腸球部に装着し，筒の部分を十二指腸から空腸上部に留置するため，十二指腸から近位小腸での食事の吸収を阻害し，回腸末端へ早期到達させる11)．R-Y再建時と同様に，肥満の改善だけでなく，耐糖能改善，GLP-1の分泌増加をもたらすとされる10)．また，より長いY脚のR-Y再建でDM治療効果が著明に高いこと12)も，後腸仮説を支持するものと考えられる．即ち，胃癌幽門側胃切除後では全ての術式でghrelin活性低下が起こるが，R-Y再建ではさらに，十二指腸・近位空腸完全バイパスによる残存ghrelin分泌細胞の食餌不接触よる活性低下や，早期食餌到達によるGLP-1の分泌増加が複合的に生じ，より効率的に耐糖能改善に寄与していると思われる．
Distribution of changes of ghrelin-immunoreactive cells in two reconstruction methods. Ghrelin-immunoreactive cells were mainly present from the stomach body to proximal jejunum. Roux-en-Y reconstruction may prevent these cells from being exposed to foods.
本研究ではTable 3に示した術前インスリン使用症例のうち，Case 4はBMIとHbA1cが減少し，さらにインスリン投薬離脱を生じ，高いDM治療効果があったと考えられる．
本研究は後方視的研究であり，幾つかの制限を有する．第一に患者背景でR-Y群に男性と術後化学療法実施例が多いこと，第二にアンケートを用いて可能なかぎりのデータ補填を行ったものの，30%のデータ欠損があり，これらは患者選択バイアスがかかることが危惧される．しかしながら，術後化学療法に使用されたS-1は，5-FUプロドラッグ製剤であり，その副作用としてβ細胞障害性の耐糖能異常ないしは続発性糖尿病を発症することが知られ，むしろ耐糖能異常を悪化させる13)．本研究のS-1使用症例は全例Grade 2以上の副作用を認めず，プロトコールを完遂しており，耐糖能異常の温床の中，諸家の報告と同様にR-Y群でDM治療薬の減少が認められたとやインスリン離脱症例が生じたことは興味深いことである．胃切除後のR-Y再建群で耐糖能異常の改善を認めた過去の前向き研究3)12)14)15)は全て早期胃癌を対象としており，今後，術後化学療法患者も含めたさらなる前向き研究が期待される．また，再建法がホルモンに与える影響はいまだ不明確であり，今後の研究課題である．本研究ではBMIとHbA1c，糖尿病治療薬を評価対象としたが，近年着目される血糖コントロール指標であるtime in rangeを再建法により比較検討することも検討していきたい．
利益相反：なし
