A Case of Disseminated Carcinomatosis of the Bone Marrow Caused by Signet-Ring Cell Carcinoma of the Rectum with Acute Clinical Deterioration

Abstract

症例は73歳の男性で，下部消化管内視鏡検査にて直腸Raに半周性の3型腫瘍を認め，生検で印環細胞癌と診断された．直腸癌cT3N1bM0，cStage IIIbに対して腹腔鏡下低位前方切除術およびD3郭清を施行した．pT3N2aM0，pStage IIIcに対して術後補助化学療法としてmFOLFOX6を12コース施行した．術後1年3か月間，無再発で経過したが，急性発症した腰痛および播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation syndrome；以下，DICと略記）の治療のため入院した．MRI，骨シンチグラフィにより直腸癌の多発骨転移再発，播種性骨髄癌症の診断となった．DICに対する治療を開始したものの全身状態の改善は乏しく，入院後46日目に循環不全のため死亡した．直腸癌の播種性骨髄癌症はまれな疾患であり，極めて予後不良である．発症後に化学療法を行って生存を得た症例報告もあるが，発症時に全身状態が不良であることが多く，症例に応じた治療内容の検討が必要である．

Translated Abstract

The patient was a 73-year-old man in whom lower gastrointestinal endoscopy revealed a semicircular type 3 tumor in the Ra region of the rectum. A biopsy confirmed a diagnosis of signet-ring cell carcinoma. Laparoscopic low anterior resection with D3 lymphadenectomy was performed for rectal cancer classified as cT3N1bM0, cStage IIIb. Postoperative pathological staging was pT3N2aM0, pStage IIIc, and the patient received 12 courses of adjuvant chemotherapy with mFOLFOX6. He remained recurrence-free for 15 months postoperatively, but was hospitalized for acute-onset lower back pain and disseminated intravascular coagulation (DIC). MRI and bone scintigraphy confirmed multiple bone metastases from recurrent rectal cancer, leading to a diagnosis of disseminated carcinomatosis of the bone marrow. Despite initiation of treatment for DIC, his general condition did not improve and the patient died from circulatory failure on the 46th day of hospitalization. Disseminated carcinomatosis of the bone marrow due to rectal cancer is rare and has an extremely poor prognosis. While some cases achieve survival with chemotherapy, most patients present with a poor general condition at diagnosis, necessitating individualized treatment strategies.

 はじめに

消化器癌のまれな転移形式に骨転移があるが，大腸癌における骨転移の頻度は4.8%と少ない¹⁾．播種性骨髄癌症（disseminated carcinomatosis of bone marrow；以下，DCBMと略記）は，悪性腫瘍の骨転移のうち，骨髄を中心としたびまん性の臓器浸潤と播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation syndrome；以下，DICと略記）による出血症状や溶血性貧血を合併する病態と定義されている²⁾．本邦の報告例において，消化器癌での原発としては胃癌が多いとされ，大腸癌を原発とする報告例は少ないため，有効な化学療法が確立されていない．また，DICの発症により，DCBM診断後の早期に死亡する症例が多く，治療介入が可能であった報告例も少ない．大腸癌によるDCBMの診断後に分子標的薬を併用した化学療法により，比較的長期の生存が得られた報告もある³⁾が，術後補助化学療法を施行後にDCBMを発症した報告はまれである．

今回，我々は直腸癌の根治手術後，補助化学療法終了後に発症したDCBMの早期死亡例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

 症例

症例：73歳，男性

主訴：腰痛

家族歴：なし．

既往歴：高血圧症，脂質異常症，両側内頚動脈狭窄，脳梗塞

集団検診の便潜血検査が陽性であり，精密検査の結果，直腸癌（cT3N2aM0，cStage IIIb，signet-ring cell carcinoma）の診断となった（Fig. 1）．腹腔鏡補助下低位前方切除術およびD3郭清を施行し，術後経過は良好で術後9日目に退院した．病理診断はRaRS，5型，42×33 mm，環周率40%，sig>muc>por，pT3（SS），ly2，v1b，INFβ，pN2b（9/14），cM0，sH0，sP0，cPUL0，pStage IIIc，pPM0，pDM0，pRM0，R0，CurA（大腸癌取扱い規約第9版）と報告された（Fig. 2）．術後補助化学療法としてmFOLFOX6療法を12コース施行し，術後1年3か月間，無再発で経過した．

Fig. 1  (a) Colonoscopy revealed a semi-peripheral type 3 tumor in the rectum. (b) Colonography showed an arc-shaped contrast defect image with irregular margins in the Ra. (c) Abdominal contrast-enhanced CT revealed wall thickening of the RaRS and enlarged regional lymph nodes.

Fig. 2  (a) Macroscopic analysis indicated a type 3 tumor in the rectum. (b) A pathology image of the resected specimen revealed predominantly signet-ring cell carcinoma with a mucinous pool, with a mixture of mucinous adenocarcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma (×400 HE staining).

現病歴：薪割り後に背部痛を自覚し，体動困難のため救急外来を受診した．胸腰椎X線画像で明らかな骨折を認めなかったが，血液検査で急性期DIC基準を満たす凝固異常を示した．骨腫瘍や血液疾患が考慮され，同日に当院整形外科へ入院した．入院後に撮影されたCT画像およびMRI画像で直腸癌の骨転移再発が疑われ，外科へ紹介された．

身体所見：腹部は平坦で軟らかく，全身に紫斑や血腫は認めなかった．腰部の体動時自発痛および同部位の叩打痛を認めた．

血液検査所見：LDH；833 U/lと上昇，Plt；69,000/μlと血小板減少を認めた．また，PT-INR；1.36，Fibrinogen；130 mg/dlと血液凝固能の低下を示した．FDP；361.3 μg/mlと上昇しており，急性期DIC診断基準でのDICスコアは7点に該当した．腫瘍マーカーはCEA；282.2 ng/mlと高値を示した（Table 1）．

Table 1 Laboratory data on admission

Biochemistry		Hematology
Alb	3.5 g/dl	WBC	6,900/μl
T-Bil	0.3 mg/dl	RBC	4.46×106/μl
AST	93 U/l	Hb	14 g/dl
ALT	70 U/l	Ht	41.5%
LDH	833 U/l	Plt	6.9×104/μl
ALP	195 U/l
BUN	19 mg/dl	Tumor marker
Cre	0.85 mg/dl	CEA	282.2 ng/ml
Na	145 mmol/l	CA19-9	3.1 U/ml
K	3.8 mmol/l
Cl	110 mmol/l	DIC score
CRP	3.99 mg/dl	SIRS	0
Coagulation		Plt	3
PT-INR	1.36	PT	1
APTT	39.4 sec	FDP	3
Fib	130 mg/dl		7 points
FDP	361.3 μg/dl
D-dimer	73.1 μg/dl

上下部消化管内視鏡検査所見：明らかな腫瘍，潰瘍，活動性出血は認めなかった．

CT所見：骨盤および脊椎椎体や棘突起にびまん性の溶骨性変化を生じていた（Fig. 3a）．腸管吻合部の局所再発や他臓器転移は認めなかった．

Fig. 3  (a) Spinal CT revealed a diffuse osteolytic region (arrows). (b, c) Spinal MRI showed diffusely reduced signal intensity of the bone in a T1-weighted image (b) and increased signal intensity of the bone in a short-TI inversion recovery image.

脊椎MRI所見：T1強調像での多発性低信号，short-TI inversion recovery像での多発性高信号を示す，骨転移と考えられる所見を認めた（Fig. 3b, c）．

骨シンチグラフィ所見：脊椎，胸骨，肋骨，上腕骨，骨盤に核種の異常集積を認めた．両側腎・尿路系への集積は低下していた（Fig. 4）．

Fig. 4  Bone scintigraphy revealed abnormal accumulations in the spine, sternum, ribs, humerus, and pelvis. There was no bilateral renal or urinary tract accumulation.

入院後経過：以上の検査所見より，直腸癌の多発骨転移によるDCBMと診断した．溶骨性変化に対してヒト型抗RANKLモノクローナル抗体製剤，炭酸カルシウム/コレカルシフェロール/炭酸マグネシウム配合錠の投与を開始した．腰痛に対して胸椎から腰椎に30 Gy/10 Frの緩和的放射線照射を施行した．DICに対してヘパリン10,000単位/日の投与を開始したが，DICからの離脱は得られなかった．入院14日目より貧血進行に対して濃厚赤血球液2単位を複数回にわたり輸血したが，入院43日目に大量下血による血圧低下を来した．DCBMによる出血傾向によるものと考えられ，病勢の進行と判断して本人および家族へ病状説明し，意向に沿って今後はbest supportive careを行い，追加の輸血は実施しない方針とした．入院47日目，多量下血の継続による循環不全のため永眠された．臨床経過の概要をFig. 5に示す．

Fig. 5  Clinical course and changes in LDH, ALP, Hb, Plt, and CEA.

 考察

DCBMは，1979年に林ら²⁾が提唱した病態である．固形癌の癌細胞が赤色髄にびまん性浸潤して転移し，約10%の頻度で微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia），DICなどの血液学的異常を引き起こす予後不良な病態である．若年・女性に比較的多く，貧血，腰背部痛，出血傾向の3主徴を呈する．原発臓器としては胃癌（90%）が多く，肺癌や前立腺癌にも認められる．組織型としては印環細胞癌や低分化腺癌，粘液癌など未分化な癌が多く，リンパ節転移陽性例に多いとされる．血液検査所見ではLDHとALPの上昇が特徴であり，発症後の平均生存期間は4.6か月と報告されている²⁾⁴⁾．診断には全身MRI，FDG-PET，骨シンチグラフィが有用である．体幹骨を中心に均一かつびまん性の異常集積が認められ，放射性同位元素が体幹骨で消費され排泄されず，両側腎・尿路系への集積がみられないsuper bone scanが特徴である⁵⁾．

本症例では，LDHは初診時および化学療法中も基準値をやや上回る値で推移していた．ALPは腰痛のため体動困難となった際に初めて異常高値を示した．DCBMの診断以降は，両者ともに異常高値が継続した．HbおよびPltは初診時から骨転移再発時まで，化学療法中もCommon Terminology Criteria for Adverse Events Grade 2以下の範囲で推移していた．CEAは腰痛を主訴に受診するまでは基準値以下で推移していた．本症例は，直腸癌cStage IIIbに対し根治的手術を施行し，術後補助化学療法を完遂した症例である．化学療法終了後のサーベイランス期間中に実施された血液検査やCT画像を振り返っても，DCBMを疑う所見は乏しかった．このことから，腰痛の症状が出現するまでは，DCBM発症を事前に疑うことは困難だったと考えられる．

DCBMの予後規定因子は骨髄転移に起因するDICであるため，本症に対する化学療法はDICからの離脱を目的とする．確立した化学療法レジメンは存在しないが，過去にはMTX/5-FU交代療法が有用であったとの報告がある⁴⁾⁶⁾．近年，胃癌についてはS-1，大腸癌については5-FUや分子標的薬を使用するレジメンにより比較的長期の生存が得られた報告も散見される^3)7)～10)．

医学中央雑誌（1903年～2024年）で「大腸癌」および「播種性骨髄癌症」をキーワードに検索したところ（会議録除く），詳細な記載がある報告は19例であり，自験例を加えて，20例と少ない（Table 2）^3)9)～26)．その中で，術前診断で遠隔転移を認めず，根治的手術と術後補助化学療法を施行した後にDCBMを発症した症例は，自験例を含め2例であった¹³⁾．2000年以降の報告ではDCBM発症後の平均予後は3.9か月であり，化学療法や抗DIC治療の進歩にもかかわらず，発症後の予後改善は得られていない．DCBM発症症例の病理組織学的分化度は低分化腺癌10例（50%），印環細胞癌9例（45%），粘液癌4例（20%）であった．大腸癌と診断された時点で全症例がステージIII以上であり，13例（65%）がステージIVであった．ステージIV症例のうち，腸閉塞または家族希望により6例が初回治療として手術を選択していた．手術症例の局所病理所見としては，ほとんどの症例に中等度から高度の静脈侵襲およびリンパ管侵襲が認められた．大腸癌と骨転移の同時性発症の8症例のうち3例（38%）で骨以外の転移が認められた^3)10)19)．

Table 2 Summary of 20 reported cases of colorectal cancer with disseminated carcinomatosis of bone marrow (DCBM)

No	Author	Year	Age/Sex	Tumor location	Histology	Pathological depth	Clinical stage	Metastasized organ	v/ly	Initial therapy	Adjuvant chemotherapy	Chief complaint of DCBM	Diagnosis of DCBM	Treatment of DCBM	Duration from initial treatment	Prognosis after DCBM diagnosis
1	Nakazawa11)	2002	57 F	A	tub1	SE	IVa	Bone	v1/ly1	Operation	(–)	Fever, Back pain	RI, Biopsy	(–)	0.5 months	Dead (53 days)
2	Hirose12)	2002	37 M	Ra	muc	AI	IIIa	(–)	v0/ly3	Operation	(–)	Fever, Back pain, Hematouria	MRI, RI	5-FU	13 months	Dead (90 days)
3	Hirokawa13)	2003	70 F	RS/T	tub2, sig, muc	SE	IIIb	(–)	v3/ly2	Operation	5-FU/l-LV	Fever	Biopsy	Anti-DIC	1.5 months	Dead (58 days)
4	Makino14)	2005	55 F	S	sig	SS	IIIb	(–)	v1/ly3	Operation	(–)	Back pain	RI	(–)	2 months	Dead (21 days)
5	Nagashima15)	2005	74 F	A	tub1	*NR	IVa	Bone	*NR	(–)	(–)	Back pain	MRI, RI	(–)	(–)	Dead (50 days)
6	Tajima16)	2006	48 M	A	sig	SI	IVc	Peritoneum	v3/ly3	Operation	(–)	Fever	RI	Anti-DIC	0.5 months	Dead (56 days)
7	Ohnishi17)	2007	21 F	T	sig	SE	IVc	Ovary, Peritoneum	v2/ly3	Operation, CHPP	5-FU/l-LV, S-1	Back pain	RI	MTX/5-FU	25 months	Dead (60days)
8	Kosuge18)	2007	59 F	T	por, sig, muc	SE	IIIb	(–)	v3/ly2	Operation	(–)	Dyspnea, Headache	MRI	Anti-DIC, MTX/5-FU	1 month	Alive (30 days)
9	Nakazaki19)	2007	26 F	T	por	SE	IVc	Bone, Peritoneum	*NR	Chemotherapy	(–)	Back pain	RI	Anti-DIC, UFT/LV/CPT-11	(–)	Dead (180 days)
10	Shimizu20)	2009	65 M	A	tub2, por	SS	IVa	Bone	*NR	(–)	(–)	Fever, Back pain	MRI, RI, Biopsy	Anti-DIC	(–)	Dead (90 days)
11	Nonaka9)	2010	45 F	Ra	por, sig	AI	IVa	Bone	*NR	Chemotherapy	(–)	Back pain, Melana	MRI, PET, RI, Biopsy	mFOLFOX6	(–)	Alive (213 days)
12	Hamaguchi21)	2011	76 M	RS	tub2	SS	IVb	Lung, Liver	v2/ly2	Operation	(–)	Back pain	PET	(–)	1.5 months	Dead (26 days)
13	Isozaki22)	2011	45 M	D	por	*NR	IVa	Bone	*NR	Chemotherapy	(–)	Back pain	PET	mFOLFOX6	(–)	Dead (230 days)
14	Sawazaki23)	2015	77 M	RS	por, sig	SE	IIIb	(–)	*NR	(–)	(–)	Melana	Biopsy	Anti-DIC	2 months	Dead (13 days)
15	Mori3)	2018	66 M	Ra	tub2, por	*NR	IVb	Bone, Lymph node	*NR	Chemotherapy	(–)	None	PET	Anti-DIC, mFOLFOX6/ panitumumab	(–)	Dead (600 days)
16	Miyazaki24)	2019	72 M	A	sig	SE	IVa	Lymph node	*NR	Operation	Capecitabine	Subcutaneous hematoma	RI, Biopsy	(–)	9 months	Dead (14 days)
17	Tanaka25)	2020	77 M	Ra	por	SS	IIIa	(–)	*NR	Operation	(–)	Fatigue	RI	Anti-DIC	15 months	Dead (30 days)
18	Shimada10)	2021	67 F	S	tub2	*NR	IVb	Bone, Lymph node	*NR	Chemotherapy	(–)	Fever, Abdominal pain	PET	mFOLFOX6/ panitumumab	(–)	Alive (365 days)
19	Yoshimura26)	2023	62 F	RS	por, sig	SE	IVc	Peritoneum	v1b/ly1c	Operation	(–)	Back pain	MRI, Biopsy	Anti-DIC, FOLFOXIRI/ bevacizumab	1 month	Dead (94 days)
20	Our case		73 M	Ra	por, sig, muc	SS	IIIb	(–)	v1b/ly2	Operation	mFOLFOX6	Back pain	MRI, RI	Anti-DIC	9 months	Dead (46 days)

RI: radio-isotope , CHPP: continuous hyperthermic peritoneal perfusion, *NR: not referenced

消化器癌の骨転移はまれであるが，前立腺癌や乳癌の骨転移と比較して化学療法に抵抗性で進行が早いため，治療の主体は緩和を中心とした対症療法とされてきた．本症例のように急性発症または自覚症状が出現するまで診断できなかった患者については，PSの低下やDCBMによる汎血球減少がすでに進行している場合が多い．DCBMと診断された時点で，抗DIC治療や骨痛に対する緩和的放射線照射を迅速に開始することが重要である．DICからの離脱を得るためには化学療法は必須と考えられるが，血液毒性を有する化学療法の選択には慎重な判断が必要である．また，選択する化学療法の内容についてはガイドライン上で明示されておらず，今後の症例集積と検討が期待される．

DCBMの早期発見と診断には，消化器癌の手術前後に血清ALPやLDHが高値を示す場合には，本症を念頭に置き画像検査を追加することが重要である．また，未分化癌の所見や高度脈管侵襲を伴う大腸癌症例において，術後に腰痛などの骨症状を呈した場合，DCBMを疑い迅速な精査を行う必要がある．

利益相反：なし

 文献

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