総説
変形性関節症はなぜ痛いのか？
2020 年 27 巻 1 号 p. 8-14
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2020 年 27 巻 1 号 p. 8-14
変形性関節症の痛みについて，患者には「関節軟骨が剥がれて，むき出しになった骨が擦れて痛い」「骨棘がぶつかるから痛い」と説明されることが多いと思われるが，実際はそれ以上に複雑である．もちろん，骨や軟骨，関節周囲の支持組織の構造変化は痛みの原因になり得るが，変形性関節症の痛みには，滑膜炎や軟骨・半月板内側などの無神経野への神経伸長，中枢性／末梢性感作や下行性疼痛抑制系の異常など，さまざまな要素が関連している．これらの要素は，密接にかかわりながらもそれぞれ独自の機能を有するため，独自に異常をきたし得る．つまり，変形性関節症の痛みは，非常に複雑かつ病期や患者個人によって痛みの主因がさまざまであるため，異常をきたしている要素に応じた治療が求められる．超高齢社会を迎えるにあたり，われわれ医療従事者が変形性関節症患者の診療を行う機会はさらに増えていくと思われる．変形性関節症の痛みに対するテーラーメイドの治療を実現するには，まず変形性関節症で起きている変化や痛みの原因について，深く理解することが重要である．
変形性関節症（osteoarthritis：OA）は，関節軟骨の変性や骨棘形成などによって特徴づけられる関節疾患であり，関節痛や関節腫脹をきたすことが知られている．本稿では，OAの痛み情報の伝達経路や痛みの伝達にかかわる物質について，最新の知見を交えて解説する．
OAは，硝子軟骨（関節軟骨）や線維軟骨（半月板や関節唇など）の変性，軟骨下骨の硬化，骨棘形成など骨代謝変化を伴う炎症性疾患であり，加齢を基盤とした複数の要因（遺伝，性，力学的ストレス，脂質代謝異常など）を背景に発症する多因子疾患であると考えられている．X線学的病期分類としては，1957年に発表されたKellgren–Lawrence（KL）分類がよく知られている．一方，米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）の基準は，X線画像所見および関節痛の有無など臨床所見も評価対象とした分類である．
1． 早期OAの関節内の変化近年，X線画像での変化が現れていない，あるいは軽度である早期OAに対する治療介入が注目されている．早期OAはLuytenらによって，①膝関節痛がある（過去1年間で10日以上続く痛みのエピソードが少なくとも2回存在する），②KL分類で0，1あるいは2（骨棘のみ），③以下のうち少なくともひとつを満たす［関節鏡で軟骨損傷が確認された／MRIで軟骨変性・半月板変性・軟骨下骨の骨髄病変（bone marrow lesion：BML）がみられた］の3つの基準を満たすものとして，2012年に報告された1)．早期OAの関節では，fibrillationや軟骨欠損，半月板損傷や断裂，半月板逸脱やBML，軟骨下骨硬化や嚢胞，滑膜炎や関節液貯留などの変化がみられるとされている2)．
2． OAの進行と関節内の変化OA関節では，関節軟骨辺縁の滑膜に存在する間葉系幹細胞が刺激を受け，また血管侵入により軟骨内骨化の過程を経て骨棘（骨）が形成されると考えられている3)．また，関節軟骨の菲薄化・欠損を間接的に示すため，関節裂隙狭小化も，骨棘形成同様に典型的なOA変化として知られている．滑膜炎には，白血球や肥満細胞，マクロファージなどが産生・分泌するさまざまなケミカルメディエーターが深くかかわっている．また，OA関節内では，RA（関節リウマチ）と比較して少ないものの炎症性細胞の浸潤が起こっており，軟骨細胞や滑膜細胞，マクロファージなどが産生・分泌する炎症性サイトカインの発現がみられる．ケミカルメディエーターやサイトカインについては，IV章で後述する．
従来，OAの診断にはX線画像が用いられてきたが，MRIの普及により軟骨下骨や骨髄内の詳細な観察が可能になった．1988年には，Wilsonらによって，OAにおけるMRIの骨髄内輝度変化（T1強調画像で低信号，T2強調画像での高信号）として骨髄浮腫（bone marrow edema）が報告された4)．関節軟骨が傷害を受け衝撃吸収能が損なわれると，軟骨下骨には過大な力学的ストレスが伝達されるようになる．それにより軟骨下骨のリモデリングが亢進するとともに，しばしば微小骨折を生じる．骨髄浮腫は，おもにこのリモデリングや微小骨折による骨髄内炎症または浮腫を描出していると考えられているが，組織学的には浮腫だけでなく線維化や骨壊死の所見も確認されており，現在ではbone marrow lesion（BML）という呼称が広く用いられるようになった5)．
関節軟骨は血管や神経を欠く組織のため，本来は痛みを感じることのない組織であるが，なぜOAは痛いのだろうか．
1． 痛みの分類：侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛侵害受容器は特殊な受容器構造を有しておらず，その実態はAδ線維（有髄神経）やC線維（無髄神経）の一次求心性自由神経終末であると考えられている．侵害受容性疼痛（nociceptive pain）は，「侵害刺激により侵害受容器（nociceptor）が刺激され興奮して生じる痛み」と定義され，神経障害性疼痛（neuropathic pain）は，「体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛」と定義される6,7)．運動器の慢性痛は，これら侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛に大別されるが，この両者が関与している混合性疼痛（mixed pain）の症例が多いとされる．
1） OAと侵害受容性疼痛 ① 骨棘骨棘と関節の痛みについて，両者は関連するという報告がある一方で8,9)，骨棘形成の程度は膝痛と関連しないという報告もある10)．Suriらは，骨棘によって引き起こされる関節痛は，骨棘部の骨髄腔に侵入した新生血管や神経線維に起因するとしている11)．
② 関節裂隙狭小化膝OAについて，関節裂隙狭小化と痛みに関連はないとする報告がある一方で12–14)，関節裂隙狭小化および関節軟骨の菲薄化・欠損と痛みの関連を示した報告も複数存在する14–16)．関連を示した報告において，その痛みは，骨組織（骨棘や軟骨下骨）や軟部組織（半月板や靱帯，関節包など）の変性や損傷が痛みの発生源になっており，間接的に関節裂隙狭小化および関節軟骨の菲薄化・欠損との関連が示されたと考察しているものが多い．
③ 滑膜炎OA関節において，滑膜炎が痛みと関連するという報告は多数みられる17–19)．OAに伴い関節内に滑膜炎などの炎症状態が生じると，肥満細胞や血管内皮細胞，滑膜表層細胞，軟骨細胞などで種々のケミカルメディエーター（IV 1節で後述）や炎症性サイトカインが産生・放出される．これにより，滑膜炎の悪化や侵害受容器の刺激による疼痛が引き起こされる．
④ 骨髄病変／BML関節変形による関節や周囲組織への過剰な力学的負荷，骨髄病変／BMLによっても，侵害受容器が刺激され疼痛を生じる．OAが進行すると，下肢アライメント悪化，軟骨欠損や半月板脱臼などの変化に伴って，軟骨下骨への荷重負荷の増大が起こる．軟骨下骨にmicro damageが積み重なることでさらにBMLが増大し，痛みが増悪すると考えられる．
⑤ その他知覚神経終末の存在する腱靱帯付着部や半月板外縁は，損傷や牽引などにより痛みを生じ得る．それだけでなく，無神経・無血管組織である軟骨や半月板内側も，痛みを感知している可能性がある．OA関節では，血管新生を介しこれらの通常神経支配されていない組織への神経伸長があり，これが痛みに寄与しているという報告もある．これら神経の成長と生存は，血管新生促進性の肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor：HGF）や血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）などさまざまな成長因子によって刺激される可能性が示唆されている20)．また，OAが進行すれば，関節包の線維化や関節周囲の筋拘縮なども痛みの原因となる．
2） OAと神経障害性疼痛OAの持続症状としての痛みは，神経障害性疼痛の要素を含むと考えられている21,22)．膝関節や股関節のOA患者を対象としてPainDETECTで神経障害性疼痛の頻度をスクリーニングしたところ，11～27.7％の患者が神経障害性疼痛を有する可能性が示唆された23–25)．また，メタ解析による結果では，膝関節や股関節のOA患者のうち23％が神経障害性疼痛を有すると報告されている26)．このように，OAによる痛みを訴える患者の機序として，神経障害性疼痛についても考慮することが重要と思われる．
3） 末梢性感作と中枢性感作関節軟骨は無神経野だが，関節内には，滑膜組織や半月板外縁などに多くの神経終末が存在する．慢性的な侵害受容器刺激はイオンチャネルの活性化や神経終末増加などの機序を介し，刺激に対する感受性を亢進させる．進行したOA膝関節での神経終末増加は慢性疼痛の発生機序を考えるうえで重要である27)．
このような一次ニューロンの変調により，末梢側での反応性の増強や過敏化が起きることを末梢性感作（peripheral sensitization）と呼ぶ．組織が傷害された部位では，ケミカルメディエーターやサイトカインなどが細胞から遊離され，これらが相乗的に一次知覚ニューロンの終末にある侵害受容器の興奮性を増大させる28,29)．
末梢からの痛み入力が持続すると，脊髄などの痛覚中枢にも可塑的な過敏状態が作られる．脊髄を介する痛みは，脊髄後角で二次ニューロンとシナプス接続する．関節には3種の一次知覚神経が存在し，太いものからAβ，Aδ，C線維の順に分けられ，侵害性の情報は，速い痛みを伝えるAδ線維（有髄神経）と遅い痛みを伝えるC線維（無髄神経）によって伝えられる．一次ニューロンであるAδ線維終末からはグルタミン酸が，C線維終末からはグルタミン酸とサブスタンスPが放出され，受容体に結合することで二次ニューロンが興奮する．痛み伝達にかかわるニューロンの修飾などによってこれら神経伝達物質が放出されやすくなると，二次ニューロン細胞膜上の受容体の反応性が増強し，弱い刺激でも痛みを感じるようになる．これを中枢性感作（central sensitization）と呼ぶ28,30)．
OAの関節痛には，これら中枢性感作と末梢性感作の両者の関連が示唆されている31,32)．関節で炎症が発生すると，Aβ線維の刺激に対する応答が増加する．Aβ線維は化学感受性を示さないため，応答の増加は腫脹など機械的要因によると考えられる．また，正常状態では機械刺激に対してほとんど反応しないサイレント受容器が，炎症を起こした関節の機械的刺激に対し反応するようになる．このようなニューロンの変化によって，脊髄への入力が大幅に増加する．これがOAにおける感作の機序と考えられている33)．
現在の研究において，筋骨格系疼痛における中枢性感作の関与の診断方法は多様であるが（quantitative sensory testing，brain imaging techniques，efficacy of centrally acting drugs），いずれも臨床現場で使用するには高価かつ入手困難な機器ばかりである．そのため，OA疼痛と中枢性感作の関連を容易かつ体系的に評価し特定するためのエビデンスに基づいた臨床戦略が必要である31)．
2． 痛みの伝達経路：上行路と下行路 1） 上行路：内側系と外側系侵害刺激を受けると，末梢神経から上行路を経由し侵害受容情報が上位中枢に伝達される．Aδ線維とC線維の細胞体は後根神経節にあり，細胞体から末梢方向と脊髄方向に軸索突起が伸びている．これら一次知覚神経の軸索線維は，脊髄・延髄後角の二次神経とシナプス結合している．
痛みの脊髄上行路は，脳幹の内側部を通る内側系と，外側部を通る外側系に分けられる．関節炎，滑膜炎といった関節内の炎症によって侵害受容器が刺激されると，C線維（二次疼痛）を介し，前頭前野や前帯状回などの大脳辺縁系を含めた「疼痛関連領域」にシグナル伝達される．これは旧脊髄視床路（内側系）と呼ばれ，痛みに伴う不安や恐怖にかかわっている．運動開始時や階段昇降など，関節自体や周囲の組織に過剰なメカニカルストレスが加わった場合，それが侵害受容器を刺激する．これはAδ線維（一次疼痛）を介する外側脊髄視床路（外側系）と呼ばれ，体性感覚野にシグナル伝達され痛みとして感じる．外側系は，痛みの強度や部位の伝達にかかわっている．これら内側系と外側系は，それぞれ完全に独立して働くのではなく互いに補完しながら痛みを伝えていると考えられているが，OAの関節痛には，内側系がより深くかかわっていると考えられている34)．
2） 下行路：下行性疼痛抑制系下行性疼痛抑制系とは，上位脳（大脳皮質など）から下位脳（延髄など）に向かって信号を伝える神経路を指す．中脳中心灰白質を起始核とし，吻側延髄腹内側部を走行する線維と背外側橋中脳被蓋を走行する線維の2つに分けられる．これらの線維は，脊髄側索背外側を下行し脊髄後角に投影することで，直接的または間接的に侵害受容情報を調節することができる35,36)．また，脊髄後角において一次ニューロンからのグルタミン酸やサブスタンスPの放出を抑え，また二次ニューロンの活動を抑えることで，痛み信号の伝達を抑制することが知られている．そのため，慢性疼痛や強い痛みの原因のひとつとして，下行性疼痛抑制系の機能異常が考えられている37–39)．
組織損傷や炎症が起きると，好中球やマクロファージなどの免疫細胞が組織に浸潤し，細胞から細胞への情報伝達に関与する化学伝達物質を産生・分泌する．この化学伝達物質はケミカルメディエーターと呼ばれ，発痛物質と発痛増強物質に分けられる．発痛物質としてはブラジキニン，カリウムイオンなどが知られており，起動電位となる脱分極を生じさせることにより侵害受容器を興奮させる．発痛増強物質としてはプロスタグランジンやロイコトリエンなどが知られており，発痛物質同様に陽イオンチャネルに作用するが，脱分極を生じさせるのではなく活動電位を発生しやすくすることで侵害受容器を興奮させやすくしている．OA関節では，さまざまな組織損傷や炎症性刺激などによってこれらケミカルメディエーターが放出され，侵害受容器に作用することで痛みが発生すると考えられる．
2． サイトカイン免疫作用や抗腫瘍作用，抗ウイルス作用や細胞増殖・分化の調節作用を有するタンパク質である．OA関節においては，軟骨細胞や滑膜細胞，マクロファージなどがサイトカイン（IL-1βやTNF-αなど）を産生・分泌しており，関節液を介して関節軟骨に到達し，軟骨細胞のアポトーシスやその他の関節構造変化を引き起こす．また，炎症を起こした滑膜によって生成されたVEGFが血管新生を促進することや，タンパク分解酵素であるMMP（matrix metalloproteinase）が分泌されることにより，さらに炎症や軟骨破壊が増強すると考えられている40,41)．
3． ニューロトロフィン（神経栄養因子）神経栄養因子は，神経細胞の分化や成熟，生存維持を促す液性因子の総称であり，それぞれ特異的な受容体を有する．それら受容体の多くは受容体型チロシンキナーゼであり，二量体化して互いをリン酸化することで活性化し，シグナルを細胞内に伝えている．現在までに，ニューロトロフィンやGDNF（glial cell line-derived neurotrophic factor），CNTF（ciliary neurotrophic factor）など，さまざまな神経栄養因子が同定されている．
ニューロトロフィンには，NGF（nerve growth factor）やBDNF（brain-derived neurotrophic factor），NT-3（neurotrophin-3）やNT-4が含まれ，これらはtrkやp75に結合する42)．NGFはtrkA，NT-3はtrkC，BDNFとNT-4はtrkBに選択的に，p75にはすべてのニューロトロフィンが結合する．NGFは，脊髄後根神経節と交感神経細胞に豊富に局在し，ケラチノサイトやマスト細胞，シュワン細胞やマクロファージなどから遊離される．侵害性ニューロンにあるtrkA受容体に結合して取り込まれ，細胞体へ運ばれ痛覚増強因子として作用する．
OA関節では，正常では無神経野である関節軟骨部に神経線維が観察されるが，その伸長にNGFが関与していると考えられている43)．BDNFは，脳由来神経栄養因子として，おもに中枢で働く．Aβ感覚神経の発生，成熟，再生などに関与し，ニューロパシー時の脊髄内の可塑的変容に関与する．NT-3やNT-4は，シナプスや中枢神経における神経細胞の形成ならびに維持に関与すると考えられている44)．
侵害受容性疼痛や神経障害性疼痛については先に述べたとおりであるが，2017年にIASP（国際疼痛学会）は「nociplastic pain」という新しい概念を提唱した．これは，末梢の侵害受容器の活性化を引き起こす組織損傷または組織損傷のおそれ，あるいは痛みを引き起こす体性感覚系の疾患や病変の証拠がないにもかかわらず，痛みの認知の変化（altered nociception）によって生じる疼痛と定義されている45)．この背景には，機能的磁気共鳴画像（fMRI）をはじめとする機能的画像診断法など，近年の画像医学の技術の進歩によるものが考えられる．OA患者の疼痛時の脳活動に関してもさまざまな研究が行われている46–48)．
疼痛を伴う膝関節OA患者と健常人の脳機能を比較検討した研究では，OA患者では右島皮質（rAI）とデフォルトモードネットワーク（default mode network：DMN）の間で逆相関の増加が認められ，また，左背外側前頭前野では右側頭回で機能的結合（FC）の低下が認められた．Cottamらは，持続するOAの痛みを有する患者では広範囲の機能的結合障害があることと，右島皮質の重要な役割について示唆している46)．
また，fMRIを用いて膝関節OAの患者の脳活動を評価した研究では，運動によりknee injury and osteoarthritis outcome score（KOOS）の疼痛スコアが改善するとともに，右中脳水道灰白質（periaqueductal gray：PAG）と，medial orbital prefrontal cortexの安静時機能的結合（resting-state functional connectivity：rsFC）の低下が認められ，また，medial orbital prefrontal cortexの灰白質の容積が増加した47)．
さらに，boosted鍼灸（効果の期待値を高める処置を施した鍼灸）と通常の鍼灸あるいは通常治療による膝関節OA患者の脳機能をfMRIで評価した研究では，boosted鍼灸群では，膝の疼痛が減少するとともに，側坐核（nucleus accumbens：NAc）と内側前頭前皮質（medial prefrontal cortex：MPFC）／吻側前帯状皮質（rostral anterior cingulate cortex：rACC）／背外側前頭前皮質（dorsolateral prefrontal cortex：DLPFC）との安静時機能的結合の増加が認められた48)．
これらの結果をふまえると，OA患者においては，膝や股関節など局所の病態のみでなく，脳内での痛みの認知機能の変化も痛みを感じる要因として関与していることが示唆される．
OAの痛みは非常に複雑であり，①骨（骨棘やBML），②持続する炎症（滑膜炎），③無神経野への神経伸長（軟骨や半月板内側），④中枢性／末梢性感作，そして⑤下行性疼痛抑制系の異常，⑥nociplastic painというさまざまな因子が混在する複合的な痛みであるといえる．病期や患者個人によって痛みの主因は変化し得ると考えられるため，OA患者の痛み治療においては，痛みの主因は何かを推察し，最も適切な薬剤を選択し調節していくことが重要である．
