Transition of the criteria for disseminated intravascular coagulation

Abstract

播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation: DIC）は，敗血症患者に合併し，重篤な出血や臓器機能障害を引き起こす．1990年代に厚労省からDIC診断基準（JMHW-DIC）が発表され，以降，国際血栓止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis: ISTH）DIC診断基準（ISTH-DIC），急性期DIC診断基準（JAAM-DIC），sepsis-induced coagulopathy（SIC）基準と種々の基準が提唱されてきた．敗血症性DICに関する研究は，本邦からの報告が多く，使用される基準もJMHW-DICからJAAM-DICへと変化してきた．一方，海外ではISTH-DICが使用されている．これまでの研究結果から，近年の臨床試験では，患者選択に各種診断基準に加え重症度指標を付加する研究も増加してきた．各基準の目的に応じた使い分けが重要であり，本稿では，これまでの臨床試験で使用された診断基準の変遷を提示し，各基準の特性を理解することを目的とする．

1．はじめに

播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation: DIC）は，重症患者，特に敗血症患者に合併し，重篤な出血や臓器機能障害を引き起こす^1–3）．凝固障害の重症度が高まるにつれて，敗血症および敗血症性ショック患者の死亡リスクが増加することが報告されている^4–6）．研究者によりさまざまであったDICの診断基準に関して，類似した特徴を持つ凝固障害の特定化や，死亡率，罹患率の同等の発生頻度をもつ集団の特定化を目的として，またDICに対する特異的な治療法を開始する一定の基準化のために，1983年に世界に先駆けて本邦から初の臨床症状と検査所見に基づいたDICの診断基準が提唱された^7）．その後この厚労省DIC診断基準を参考にして，国際血栓止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis: ISTH）からもovert DIC基準が発表され，海外でもDIC認知度が高まることになった^8）．以降，数十年にわたってさまざまな基準が提唱されてきているが，DIC診断のゴールドスタンダードは未だ定まっていない．

現在までに，敗血症性DICを対象とした多くの後ろ向き研究やメタアナリシスで，抗凝固療法と良好な転帰との関係が報告されているが，単独のランダム化比較試験（randomized controlled trials: RCT）においては，ほとんどすべての試験において，抗凝固療法の有効性は証明されていない^9–34）．しかしながら，対象集団や介入時期など様々な研究の問題点も指摘されており，本邦においては，抗凝固療法による生存率改善の恩恵を受ける特定の集団が存在するという考えが主張されているが^{11, 35, 36）}，その集団の特定にあたって，どの基準が最も妥当なのか，あるいは凝固異常のみならず臓器障害などの重症度も含めた基準が必要なのかは不明である．

本稿では，これまでに施行されたRCTもしくはその二次解析において使用された敗血症性DICの診断基準の推移を提示し，各基準の特性を理解することを目的とする．

2．DIC診断基準の変遷

敗血症性DICならびに敗血症を対象としたRCTで用いられたDIC診断基準の変遷を図1，表1に示す^{9–34, 37）}．敗血症性DICに関連する臨床研究は，敗血症性DICを対象としたRCTと敗血症を対象としたRCTの中の二次解析の二つに分けることができる．敗血症性DICを対象としたRCTは，1990年代から本邦ではじまり，厚生省（JMHW）-DIC基準が用いられた．その後，複数のRCTがJMHW-DIC基準に基づいて行われた．その後，早期の診断，治療介入を目的とし，2006年に新たなDIC基準である日本救急医学会（JAAM）DIC基準が本邦から発表された．以降の敗血症性DICのRCTにおいては，JMHW-DIC基準に代わって，このJAAM-DIC診断基準が用いられるようになった．図1からも分かるように，敗血症性DICを対象としたRCTのほとんどは日本で実施されていたが，近年ISTHから提唱されたsepsis-induced coagulopathy（SIC）基準を用いた多国間でのRCTも施行され始めた．敗血症を対象としたRCTの二次解析はいずれも海外で実施された大規模な多国間RCTからの研究であり，二次解析のためのDIC診断にはISTHによるovert DIC基準を用いているものや，プロトロンビン時間（PT），血小板，D-dimerなど，凝固関連因子の単一パラメータにより定義しているものがある．これら研究デザインの違いは，本邦では，DICは敗血症が誘因となり発症する死亡率の高い合併症であるものの，抗凝固療法など適切な治療介入によって生存率の上昇が見込まれるという考え方であるが，諸外国ではDIC自体を疾患としてではなく，原疾患つまり敗血症の進行の結果としての病態であり，治療介入の対象とはならないと考えており，DICに対するそれぞれの国の考え方の違いが起因している．

図1

臨床研究で用いられる診断基準の推移

RCT: randomized control trial, DIC: disseminated intravascular coagulation, JMHW: Japanese Ministry of Health and Welfare, JAAM: Japanese Association for Acute Medicine, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis, SIC: sepsis induced coagulopathy, PT: prothrombin time, AT: antithrombin, LMHW: low molecular weight heparin, GM: gabaxate mesylate, TFPI: tissue factor pathway inhibitor, APC: activated protein C, rTM: recombinant thrombomodulin, UFH: unfractionated heparin, Vaso: the use of vasopressor, MV: mechanical ventilated, OD: the number of organ dysfunction(s).

表1

DIC関連臨床試験

発表年	著者	研究デザイン	地域	診断基準	重症度基準	薬剤	対照群	患者数	年齢
1993	Sakuragawa	RCT	Japan	JMHW-DIC	なし	LMWH	Heparin	125	NA
1993	Fourrier	RCT	France	Original	昇圧剤使用を伴う循環不全	AT	Placebo	32	52
1998	Baudo	RCT	Italy	AT活性	昇圧剤使用を伴う循環不全または人工呼吸器使用	AT	Placebo	100	60
1998	Eisele	Subgroup	International	Jordan score	臓器障害：3臓器以上	AT	Placebo	5	58
2000	Nishiyama	RCT	Japan	JMHW-DIC	なし	GM	Placebo	40	61
2001	Abraham	Subgroup	International	PT-INR	臓器障害：1臓器以上	TFPI	Placebo	146	61
2002	Aoki	RCT	Japan	JMHW-DIC	なし	APC	Heparin	132	59
2003	Abraham	Subgroup	International	PT-INR	臓器障害：2臓器以上	TFPI	Placebo	1,955	62
2004	Hsu	RCT	Taiwan	JMHW-DIC	なし	GM	Placebo	50	60
2004	DHAINAUT	Post-hoc	International	ISTH overt DIC	臓器障害：1臓器以上	rAPC	Placebo	454	60
2006	Saito	RCT	Japan	JMHW-DIC	なし	rTM	Heparin	234	NA
2006	KIENAST	Post-hoc	International	ISTH overt DIC, Non-overt DIC	臓器障害：3臓器以上	AT	Placebo	265	56
2009	Jaimes	Subgroup	Colombia	D-Dimer	なし	UFH	Placebo	240	56
2012	Ranieri	Subgroup	International	Platelet	昇圧剤使用を伴う循環不全	rAPC	Placebo	392	63
2012	Nishiyama	RCT	Japan	JAAM-DIC	なし	AT	GM	16	71
2013	Gando	RCT	Japan	JAAM-DIC & AT活性	なし	AT	Placebo	60	70
2013	Vincent	RCT	International	SIC（PT, Platelet）	なし	rTM	Placebo	741	57
2016	Hagiwara	RCT	Japan	JAAM-DIC	臓器障害：1臓器以上	rTM	Placebo	92	76
2016	Pappalardo	Subgroup	Italy	ISTH overt DIC	臓器障害：2臓器以上	Protein C zymogen		37	65
2019	Mori	RCT	Japan	JAAM-DIC	なし	rTM	Placebo	60	74
2019	Vincent	RCT	International	SIC（PT, Platelet）	昇圧剤使用を伴う循環不全または人工呼吸器使用	rTM	Placebo	800	61

DIC: disseminated intravascular coagulation, RCT: randomized control trial, JMHW: Japanese Ministry of Health and Welfare, JAAM: Japanese Association for Acute Medicine, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis, SIC: sepsis induced coagulopathy, PT: prothrombin time, AT: antithrombin, LMHW: low molecular weight heparin, GM: gabaxate mesylate, TFPI: tissue factor pathway inhibitor, APC: activated protein C, rTM: recombinant thrombomodulin, UFH: unfractionated heparin

3．DIC診断基準の比較

各診断基準を表2，3に示す．各基準の項目は比較的類似しているが，フィブリン／フィブリノゲン分解産物（FDP）やD-dimerなどのフィブリン関連マーカーの種類や各パラメータのカットオフ値には若干の違いが認められる．フィブリン関連マーカーに関しては，JMHW-DICとJAAM-DIC診断基準ではFDPが主として採用され，D-dimerのFDPへの換算値を参考にすることも許容されているが，ISTH over DICではいずれのフィブリン関連マーカーも同等に扱われ，カットオフに関しては，moderate increase/strong increaseといった分類を採用している．そのため各試験において，JMHW-DICとJAAM-DIC基準がDIC診断に用いられている際には，フィブリン関連マーカーとしてFDPが採用され，D-dimerは採用されておらず，ISTH overt DIC基準においてはFDPまたはD-dimerのいずれかが指定されていた．これはD-dimer検査キットが複数存在し，FDPとの換算が各キットにより異なるため，試験においては混乱のないように画一化を目指したためと想定される．また，新しい基準が確立されるにつれて，臨床現場において簡便性を重視し，診断基準の項目数が減少する傾向にある^{8, 38, 39）}．SICにおいては，血小板数とprothrombin time international normalized ratio（PT-INR）という日々の検査で測定される2項目で診断可能であり，極めて簡易であることが分かる．これら基準の診断精度の比較は，これまでに幾つかの研究が行われており，死亡率を対象とした比較では，JAAM-DICやSICは感度が高く，ISTH overt DICは特異度が高いと報告されている^39–41）．これらの特性に基づき，日本版敗血症性診療ガイドライン2024では，早期DICの診断や治療開始判断にはJAAM-DICやSIC診断基準を用い，進行期DICの診断や死亡予測にはISTH overt DIC基準を用いるなど，目的に応じて使い分けることを推奨している．これまでいずれのガイドラインも診断基準の具体的な使用方法に関して言及したものはなく，日本版敗血症性診療ガイドライン2024はこれまでのものと一線を画すものと言える．

表2

DIC診断基準ならびに重症度指標（RCT）

発表年	著者	薬剤	診断基準	項目数	PT	Plt	DD	FDP	FNG	AT	Other	重症度指標	重症度
													APACHE II	SOFA	SAPS
1993	Sakuragawa	LMHW	JMHW-DIC	4	●	●		●	●			なし	―	―	―
1993	Fourrier	AT	Original	3*		●					Factor V, FM	昇圧剤使用を伴う循環不全	―	―	19
1998	Baudo	AT	AT activity	1						●		昇圧剤使用を伴う循環不全または人工呼吸器使用	―	―	16
2000	Nishiyama	GM	JMHW-DIC	4	●	●		●	●			なし	―	―	―
2002	Aoki	APC	JMHW-DIC	4	●	●		●	●			なし	―	―	―
2004	Hsu	GM	JMHW-DIC	4	●	●		●	●			なし	17	―	―
2006	Saito	rTM	JMHW-DIC	4	●	●		●	●			なし	―	―	―
2012	Nishiyama	AT	JAAM-DIC	3	●	●		●				なし	―	7	―
2013	Gando	AT	JAAM-DIC & AT	4	●	●		●		●		なし	21	8	―
2013	Vincent	rTM	SIC（PT, Platelet）	2	●	●						なし	―	―	―
2016	Hagiwara	rTM	JAAM-DIC	3	●	●		●				臓器障害：1臓器以上	19	8	―
2019	Mori	rTM	JAAM-DIC	3	●	●		●				なし	22	8	―
2019	Vincent	rTM	SIC（PT, Platelet）	2	●	●						昇圧剤使用を伴う循環不全または人工呼吸器使用	22	―	―

●: 必須項目．DIC: disseminated intravascular coagulation, RCT: randomized control trial, JMHW: Japanese Ministry of Health and Welfare, JAAM: Japanese Association for Acute Medicine, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis, SIC: sepsis induced coagulopathy, PT: prothrombin time, Plt: platelet, DD: D-dimer, FNG: fibrinogen, AT: antithrombin, FM: fibrine monomer, LMHW: low molecular weight heparin, GM: gabaxate mesylate, APC: activated protein C, rTM: recombinant thrombomodulin, APACHE II: acute physiology and chronic health evaluation II, SOFA: sequential organ failure assessment, SAPS: simplified acute physiology score.

表3

DIC診断基準ならびに重症度指標（二次解析）

発表年	著者	薬剤	診断基準	項目数	PT	Plt	DD	FDP	FNG	AT	重症度指標	重症度
												APACHE II	SOFA	SAPS
1998	Eisele	AT	Jordan score	4	●	●	■	■	●		臓器障害：3臓器以上	14	―	―
2001	Abraham	TFPI	PT-INR	1	●						臓器障害：1臓器以上	24	―	―
2003	Abraham	TFPI	PT-INR	1	●						臓器障害：2臓器以上	25	―	―
2004	Dhainaut	rAPC	ISTH overt DIC	4	●	●	●		●		臓器障害：1臓器以上	27	―	―
2006	Kienast	AT	ISTH overt DIC and/or Non-overt DIC	4	●	●	●		●		臓器障害：3臓器以上	―	―	49
2009	Jaimes	UFH	D-Dimer	1			●				なし	10	―	―
2012	Ranieri	rAPC	Platelet	1		●					昇圧剤使用を伴う循環不全	25	―	―
2016	Pappalardo	Protein C zymogen	ISTH overt DIC	4	●	●		●	●		臓器障害：2臓器以上	25	12	62

●: 必須項目，■: いずれか1項目．DIC: disseminated intravascular coagulation, RCT: randomized control trial, JMHW: Japanese Ministry of Health and Welfare, JAAM: Japanese Association for Acute Medicine, ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis, SIC: sepsis induced coagulopathy, PT: prothrombin time, Plt: platelet, DD: D-dimer, FNG: fibrinogen, AT: antithrombin, TFPI: tissue factor pathway inhibitor, APC: activated protein C, UFH: unfractionated heparin, APACHE II: acute physiology and chronic health evaluation II, SOFA: sequential organ failure assessment, SAPS: simplified acute physiology score.

4．重症度指標

上記DIC診断基準に加えて，RCTでは少ないが，二次解析において重症度指標が比較的多くの研究で付記されていることがわかる．研究毎の用いられた重症度基準を表2，3と図1に示す．二次解析では，DIC診断基準に加えて臓器障害の存在やacute physiology and chronic health evaluation（APACHE）2スコア，sequential organ failure assessment（SOFA）スコア，simplified acute physiology score（SAPS）などで中等度以上の重症度を規定している研究が多かった．これまで多くの後方視的研究で，臓器障害を有し，重症度の高い敗血症性DICは，抗凝固療法の転帰の改善効果があることが報告されており，これらの結果からも，敗血症そのものを対象とした海外の研究では，DICに加えて重症度の高い集団を二次解析の対象としていると想定される^{36, 42）}．一方，敗血症性DICを対象としたRCTでは，患者選択のための重症度基準を設定していない．これらのRCTはほとんどが日本で実施され，JMHW-DICまたはJAAM-DIC基準が用いていられており，これらの基準には，診断項目内に重症度因子，つまりJMHW-DICでは臓器機能障害の有無，JAAM-DICではSIRSスコアが含まれているため，重症度基準を追加する必要はないと考えられていたと想定できる．しかし，これらのほとんどの研究で，抗凝固療法の転帰の改善効果は確認できておらず，RCTを対象としたメタアナリシスで，より重症の集団ほど抗凝固療法に対する反応が良好であると報告されており^{11, 42, 43）}，直近の研究では，血管作動薬よる循環管理や人工呼吸器による呼吸管理の要する患者を対象とするようになってきた^{12, 23）}．

5．まとめ

DICの診断に関して，RCTで使用される基準は，JMHW-DIC基準からJAAM-DIC基準へと数十年の間に変化しており，ISTH overt DIC基準は二次解析で使用され続けている．また，時代の変化に伴い，DIC診断基準は簡略化される傾向にあり，抗凝固療法の効果を検証する研究では，対象患者にDIC診断基準に加え，重症度基準が追加されてきている．また，試験内の評価項目に関して，特に欧米においては，死亡率のみが議論されることが多い．しかしながら，本邦からの多くの研究でDIC離脱が臓器障害改善や死亡率改善のsurrogate markerであることが示されており^{14, 20, 44）}，死亡率に固執した研究設定だけでなく，DIC離脱や出血合併症など総合的な効果判定を視野に入れた研究デザインを本邦から世界に発信していくことがDIC発展国である本邦に課せられた責務でといえる．しかしながら，現時点では抗凝固療法の恩恵を受ける集団の特定化に最適な診断基準は確立されていない．更なる検証を重ね，同集団の特定化ならびに治療開始判断となる基準を決定する知見を創造していくことが今後の課題である．

著者全員の利益相反（COI）の開示：

松岡　義：研究費（受託研究，共同研究，寄付金等）（日本血液製剤機構）

射場敏明：研究費（受託研究，共同研究，寄付金等）（JIMRO）

その他の著者の利益相反の開示：

本論文発表内容に関連して開示すべき企業等との利益相反なし

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