新規ムスカリン受容体（M₅）選択的アロステリックモジュレーターの創製

抄録

Gタンパク共役型受容体であるムスカリン受容体（mAChR）はアセチルコリンを生体内リガンドとし、様々な疾患との関連が報告されている。一方、M₅はその発現量が少なく、その機能は未だ不明な点が多い。著者らは、M₅の機能解析を低分子化合物で行うことを目的に、選択的M₅アロステリックモジュレーターの探索研究を行った。360,000化合物のHTSを実施した結果、M₅選択的な阻害薬、活性化薬ヒットを見出した。誘導体合成をパラレル合成の手法を用いて行い、阻害薬ヒットからは受容体選択性、中枢移行性があり、良好なPKプロファイルを示すM₅ネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）を、活性化薬ヒットから中程度の選択性、中枢移行性を有するM₅ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）を見出した。