経口投与可能な新規低分子PTHR1アゴニストPCO371の創製

抄録

副甲状腺ホルモン（PTH）は、class B G protein coupled receptor（GPCR）であるPTH1型受容体（PTHR1）に作用し、生体のカルシウム維持に重要な役割を果たしている。ヒトPTH（1–34）やヒトPTH（1–84）は、骨粗鬆症や副甲状腺機能低下症の治療薬として使用されているが、ペプチド製剤のため皮下投与が必要となっている。そこで筆者らは、患者さんのQOL向上を目的とし、経口投与可能な新規低分子PTHR1アゴニストの創薬研究に着手した。高感度細胞系HTSから、活性は弱いもののスピロイミダゾロン構造を有するHit化合物を見出した。Hit化合物の構造最適化を行った結果、世界初の経口PTHR1アゴニスト、PCO371の創製に成功した。PCO371は高いPTHR1選択性を示すアゴニストであり、副甲状腺機能低下症モデルラットへの6.5mg/kgの経口投与で、低下した血清カルシウム濃度を正常の範囲に上昇させた。本稿では、スピロイミダゾロン誘導体の合成、構造活性相関、反応性代謝物の回避やin vivo活性に関して紹介する。