HGFの発見と臨床応用への展開

抄録

私たちは，劇症肝炎患者血漿より肝再生因子である肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor；HGF）を初めて単離精製し，そのcDNAのクローニングにも成功した．HGFは728アミノ酸残基からなる一本鎖のポリペプチドとして産生され，シグナルペプチドが外れて細胞外に分泌され，HGF activatorなどのプロテアーゼによりプロセシングを受けて活性型になる．HGFは細胞増殖促進作用だけでなく，細胞分散促進作用，腫瘍細胞障害作用，抗アポトーシス作用，抗線維化作用など多機能な生理活性を有する．HGFの特異的受容体は癌原遺伝子産物c-Metであり，細胞内にチロシンキナーゼドメインを持つ，いわゆるチロシンキナーゼ型受容体である．HGFの多機能な生理活性は，すべてこのc-Met受容体を介して発現する．HGFはD-ガラクトサミン肝炎を抑制し，Jo2誘導急性肝不全モデル動物の生存率を高める．私たちは多くの非臨床試験を実施し，HGFの薬効や安全性を確認したのち，京都大学探索医療センターにおいて劇症肝炎および遅発性肝不全患者を対象として，わが国で初めての未承認薬を用いた医師主導治験を実施した．4例の劇症肝炎および遅発性肝不全患者に組換え型ヒトHGFが投与され，限定的ではあるもののその安全性が確認された．その成果を踏まえ，現在，日本科学技術振興機構の支援を受け，急性肝不全薬としての開発が進められている．