知覚神経の活性化は癌細胞の骨での増大と転移を促進する

抄録

【背景】乳がん，前立腺がんなどのある種の悪性腫瘍は高頻度に骨に転移する。骨転移，骨浸潤はそれ自体が，がん患者の生存に影響することは稀であるが，骨で増殖するがん細胞はしばしば骨から内臓臓器に二次転移することにより，がん患者の死亡率を高める。また骨転移は骨痛や病的骨折などを引き起こし，がん患者のQOLを著しく低下させる。したがってがん骨転移，骨破壊の制御はがん患者の管理において極めて重要な達成すべきゴールである。骨破壊に対しては，ビスホスホネートなどの骨修飾薬が骨転移を有するがん患者の生存率を高めることが報告されているが，治癒には至らないことから未知の骨微小環境要因の関与が推測されている。
骨転移の詳細なメカニズムはいまだ不明であるが，がんは骨微小環境の構成細胞である破骨細胞，骨芽細胞，骨細胞ならびに血液幹細胞，免疫細胞などと互助的に悪循環を成立させ，骨恒常性を破綻しながら骨転移を進行させることが示されている。骨転移が進行すると，その刺激により骨内の知覚神経が増生，興奮し耐え難いがん性骨痛が誘発される。近年，知覚神経は血管新生と同様にがんの増大を制御することが明らかとなりつつある。骨には密に知覚神経が分布するが骨転移の増大，あるいは骨からの二次転移に対して知覚神経がどのような影響を及ぼすかについてはいまだ検討されていない。われわれは知覚神経興奮による骨痛誘発とがん細胞の増殖，転移との関連について検討した。
【方法と結果】本研究を進めるためにマウス乳がん細胞株4T1の脛骨内注入モデルを樹立した。4T1は骨内で溶骨性に増大し，骨内での知覚神経の増生および骨痛を誘発し，同時に骨から肺への転移を示した。増生した知覚神経ではHepatocyte growth factor（HGF）等の増殖因子発現が増加しており，このHGFが4T1の骨内での増大，肺転移を促進することが明らかになった。また報告者らは，知覚神経の興奮がHGF産生を促進することを明らかにし，神経興奮つまり骨痛がHGF等の増殖因子産生を介して4T1の骨内での増大と肺転移を促進することを明らかにした。本講演においてはこれらの研究結果について報告し，知覚神経が骨転移および骨からの二次転移の治療をめざす場合の新規の治療標的となり得ることを提唱する。