p. Oral45-
2002年に中国産シキミ (Illicium jiadifenigpi) から単離されたジアジフェニン (1) は,高度に酸素官能基化された四環性カゴ型構造を有するセコプレジザン型セスキテルペンで,ヘミアセタール部の平衡混合物として存在する興味深い化合物である。1この構造的特徴に加え,ラット胎児大脳皮質由来初代培養神経およびPC12細胞に対する強力な神経突起伸展促進活性が見いだされたことからアルツハイマー病治療薬のリード化合物として期待されている.1, 2このため,1は合成ターゲットとしても注目を集めることとなり,世界中で合成研究が盛んに行われきた.2004年Danishefskyら2がカルボニル基のα位置換反応を基軸とする経路で1の初めての全合成を達成して以来,2011年にはTheodorakisら3により、続く2012年にはZhaiら4によってそれぞれ全合成が報告されている.このような背景のもと,我々はさらに効率的な合成法の開発を目指し,Pd触媒反応を適所に活用する独自の合成戦略でジアジフェニンの合成研究を開始した.
ジアジフェニンの逆合成解析
合成を開始するにあたり,Theodorakisの合成中間体2を合成前駆体とする逆合成解析をおこなった.(Scheme 1) ジアジフェニンは,環接合部に四級炭素を含む四環性化合物であることから,如何に効率よく四級炭素を形成し,環構築をおこなうかが合成の鍵となる.本計画では,Pd触媒反応による四級炭素上での環構築を鍵として,Mizoroki–Heck反応によるA環形成とTsuji–Trost反応を応用したBC環の連続環化反応を特徴とする合成経路を企画した.BC環連続環化反応では,π-アリルPd錯体を経由するTsuji–Trost反応によりB環を構築後,系内で連続的にラクトン化させることで一挙にBC環を構築させる計画である.
Scheme 1. Retrosynthesis of jiadifenin.
Mizoroki–Heck反応によるA環構築
まず,Mizoroki–Heck反応による四級炭素形成を伴うA環構築を検討した.市販の4-オキソピメリン酸ジエチル (3) をWittig反応で増炭後,LiAlH4で還元し,ジオール体4を得た.2個の水酸基の一方をTBDPS基で保護したのち,もう一方の水酸基をSwern酸化後,Horner–Wadsworth–Emmons反応5でブロモエステルを形成させ,5を調製した.(Scheme 2)
Scheme 2. Preparation of bromoester 5.
5に対してPd(OAc)2–(o-tol)3P–Et3N触媒下各種溶媒を使用しMizoroki–Heck反応を検討した.(Table 1) 溶媒として低極性溶媒のtolueneや1,4-dioxaneおよび非プロトン性極性溶媒であるDMFを使用した場合,反応が遅く低収率に留まったが,プロトン性溶媒のMeOHを使用すると劇的に反応性が向上し,定量的に6を得ることに成功した.6本反応は,EtOHやt-BuOHなどのプロトン性溶媒でも反応は円滑に進行し,触媒量を10 mol %から5 mol %まで減量しても短時間で反応が完結し,高収率で目的物6を与えた.
Tsuji–Trost反応を応用したBC環連続環化反応
得られた6からTsuji–Trost反応の基質となる環状炭酸エステル16へ誘導した.6のエチルエステルを加水分解後,Weinrebアミドへ変換し8を得た.8
(View PDFfor the rest of the abstract.)