【概要】
近年本邦において急増しているがんの一つに前立腺がんがある。前立腺がんは、男性ホルモン(アンドロゲン)がアンドロゲン受容体(以下AR)に結合することで悪性化することから、これらの結合を阻害するARアンタゴニストが治療薬の一つとして用いられている。しかし、現在臨床で用いられている第一世代のARアンタゴニストは、長期投与により耐性を示す変異体ARの出現が問題視されてきた1) 2)。さらに近年、これらの耐性を克服する第二世代のARアンタゴニストが登場したが3)、既に耐性を示す変異体ARが報告されている4)5)。この耐性が獲得される原因の一つとして、既存のARアンタゴニストの化学構造の類似性が考えられている(Figure 1)。このことから、既存のARアンタゴニストとは異なる構造を有する化合物は、新しい前立腺がん治療薬シードになり得ると考えられる。そこで我々は、構造多様性に富んだ化合物を多数生産する放線菌ライブラリーから新規ARアンタゴニストの探索を行なった。その結果、既存のARアンタゴニストの骨格とは異なる新規化合物Antarlide A-Eを取得することに成功した。本大会では、Antarlide類の単離・構造決定及び生物活性について報告する。
Figure 1. 既存のARアンタゴニスト製剤の化学構造
【方法と結果】
１. スクリーニング／Antarlide A-Eの単離精製
ARのリガンド結合部位であるC末端タンパク質とDHT(アンドロゲン)の結合阻害活性を指標としてARアンタゴニストの探索を行なった。その結果、Streptomyces sp. BB47の培養液中に目的の活性を見出した。本活性物質の精製過程で光に対して非常に不安定であることが分かったため、精製までの過程は全て遮光条件下で行なった。BB47株の10L培養液を等量の酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物をヘキサン／90%メタノールで分配した後、90%メタノール層をさらに酢酸エチル／水(pH 10)で分配した。次に、酢酸エチル層を遠心液々分配クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで精製し、新規化合物Antarlide A (1, 55.2 mg), B (2, 13.8 mg), C (3, 17.7 mg), D (4, 13.8 mg), E (5, 4.6 mg)を単離した。
２. Antarlide類の平面構造決定
Antarlide類は薄黄色油状物質として得られ、ESIマススペクトルにより、いずれの類縁体も同一の分子式C33H44O6を持つことが分かった。続いて、各種NMRスペクトルの解析を行い、Antarlide類が22員環マクロライド構造を有する新規化合物であることを明らかにした。さらに、Antarlide類が有する二重結合の幾何異性を結合定数とNOESYスペクトルにより解析したところ、これらは互いに幾何異性体であることが判明した(Figure 2)。
Figure 2. Antarlide類の平面構造
３. Antarlide類の絶対立体構造決定
次に、Antarlide類の中で最も生産性の高いAntarlide A(1)の絶対立体配置の決定を試みた。前述のようにAntarlide類は光に対して不安定であり、その原因として環構造の歪みが考えられた。そこで、21位のラクトン環をメタノリシスにより開環し、直鎖状のメチルエステル(6)へと誘導した(Figure 3)。
Figure 3. Methanolysis of
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