天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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Spectomycin A1 全立体異性体の合成とSUMO化阻害活性
野村 勇作Frederic Thuaud関根 大介平井 剛前田 里子伊藤 昭博市川 聡松田 彰吉田 稔袖岡 幹子
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p. Oral24-

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抄録

【研究背景】

タンパク質SUMO(Small Ubiquitin-like MOdifier)化は、細胞周期調節などの多様な細胞現象に関与するタンパク質翻訳後修飾である。近年、SUMO化と様々な疾病との関連が示唆されているが、その詳細は明らかになっていない。このことからSUMO化阻害剤は、有用なSUMO化研究ツールとなるだけでなく、創薬研究のリード化合物としても利用可能と期待される。このような背景の中、ごく最近2量体構造を有するspectomycin B1(SMB1、Figure 1A)が、SUMO活性化酵素E2に結合しSUMO化を阻害することが見出された1)。SMB1は、1994年に抗菌物質として単離された天然物であり、この時単量体型のSMA1、SMA2も同定されている2)。これら単量体は抗菌活性を示さないが、SUMO化阻害活性の有無については明らかになっていない。そこで今回我々は、SMB1の構造活性相関研究の一環として、SMA1の合成法を確立し、そのSUMO化阻害能を明らかにすることを計画した。この際、4、5位の可能な立体異性体全てを合成し、それらの阻害活性と未決定であった天然物の相対・絶対立体化学も明らかにしようと考えた。合成上のポイントは、芳香環化しやすいC環β-ヒドロキシテトラロン構造と、4位に存在し芳香環と共役していないβ-メトキシアクリレート構造を如何に構築するかにある。また、我々は3-4位結合間に軸不斉があり、H-4とOMe基の2面角が180 °になるP体と0 °になるM体が存在すると予想した(Figure 1B)。DFT計算によってP体が安定と見積もられたが、合成中間体では異性化し、回転異性体間で異なる反応性を示す可能性が考えられた。

Figure 1. A)Spectomycin類の構造;B)(4S5S)-SMA1の3-4位間の軸不斉

【合成戦略】

今回我々は、全ての立体異性体を効率的に得るため、1つの共通中間体からlate-stageでそれぞれの異性体に導ける合成法を立案した。SMA1に必要な全炭素と置換基を有する1を共通中間体として設定し、これを4-5位間の結合形成反応によって環化し、2のすべての立体異性体を得ようと考えた。環化反応は、π-アリルパラジウム種の極性転換反応を利用することを考え、この時同時にE体のβ-メトキシアクリレート構造を構築することを計画した。7位には5位ケトンが存在しても脱離しにくいシリル基を導入し、環化後に短工程でβ-ヒドロキシケトンに導くとした。

Scheme 1. SMA1全立体異性体の合成計画

【共通中間体の合成】

m-アニスアルデヒド(3)から、Snyderらの報告3)に従って調製したナフタレン誘導体4のエステルを還元した後、塩基性条件下、フェノール性水酸基のオルト位選択的にヨウ素化4)して5に導いた。2つの水酸基をMOM基で保護した6をDDQ酸化し、アルデヒド7を合成した。これをDBU存在下、ホスホニウム塩8 5)と処理し、Z選択的にα-メトキシ不飽和エステル9へ変換した。生じたエステルを還元した後、MVKとのMizoroki-Heck反応により3炭素増炭し、エノン体10を得た。これとヘキサメチルジシラン、MeLi、およびCuIより調製した(Me3Si)2CuLiを処理すると、7位へシリル基導入が円滑に進行し11を得た6)。アリルアルコールを酸化し、12に変換した後、M

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© 2015 天然有機化合物討論会電子化委員会
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