天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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25‐ヒドロキシビタミンDによるSCAP-SREBPの分解メカニズムの解明
浅野 理沙渡邉 瑞貴長澤 和夫上杉 志成
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p. Oral14-

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抄録

 SREBP(Sterol Regulatory Element-binding Protein)は、脂質生合成の指令塔となる転写因子である。我々の研究室では、脂質代謝の生体内制御メカニズムを理解するために、SREBPの活性を変調する化合物の研究を行ってきた。その中で、SREBPの活性化を阻害する内因性分子として水酸化ビタミンDを同定した。今回は、水酸化ビタミンDによるSREBP阻害メカニズムの解明、及び脂質代謝疾患治療への応用を目指した誘導体展開について報告する。 

【背景・研究目的】

SREBPはSCAP(SREBP Cleavage-activating Protein)と安定な複合体を形成し、ER膜上に存在している。脂質やステロールレベルが低いときには、SREBPはSCAPの働きによってER膜からGolgiへと移行し、そこでプロテアーゼS1P、S2Pによる二度のプロセシングを受けて活性型となる。その後核内で転写因子として脂質やステロールの生合成に関与する遺伝子を活性化する。一方、生合成産物の一種であるコレステロールやオキシステロールは、直接SCAPやInsigなどのタンパク質に作用し、安定なSREBP-SCAP-Insig三者複合体形成を促し、SCAPのGolgiへの移行を抑制する。すなわちSREBPの活性化は、ステロール類によるネガティブフィードバック機構によって制御を受けている。

しかし、SREBPは生体内で複雑な制御を受けているため、その全貌は明らかではなく、さまざまな疾患への関与も知られている。例えば、ガン細胞や脂質疾患などにおいては、このネガティブフィードバックによるSREBP制御機構は正常に機能していないと考えられている。

このような背景から、我々はSREBPの複雑な生体内制御機構を理解・制御するために、新規内因性SREBP阻害物質を探索した。269種の脂質化合物からなるライブラリーを用いてスクリーニングを行った結果、水酸化ビタミンDを見出した(図2)。          

今回の報告では、水酸化ビタミンDによるSREBP阻害メカニズムの解明、及び脂質代謝疾患治療への応用を目指した誘導体展開について議論する。 

      

【結果・考察】

① メカニズム解析

第56回本討論会において、水酸化ビタミンDがSCAPのユビキチン化による分解を誘発している可能性について報告した。SCAPはSREBPの重要な結合パートナーであり、SCAPの分解がSREBPの不安定化及び分解を誘発し、SREBPの活性化を制御していると考えられる。これは既知の阻害分子であるステロール類とは異なる新規のSREBP制御メカニズムとして非常に興味深いものであるが、なぜ水酸化ビタミンDがSCAPのユビキチン化による分解を引き起こすのかは不明であった。

そこでユビキチン化の詳細を明らかにするために、プロテアソーム阻害剤MG132処理を行いWestern Blottingで検出したところ、SCAPの全長のバンドが回復するという予想に反し、SCAPの全長よりも低分子量のバンドの蓄積が見られたことから、SCAPの切断体の存在が示唆された。更にこのSCAPの切断及び分解は、プロテアーゼ阻害剤処理により抑えられることが分かった。(図3) 

これらの結果は、水酸化ビタミンD存在下におけるSCAPのユビキチン化に先立って、プロテアーゼによるSCAPのプロセシン

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