天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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TRAIL耐性克服作用を有する5’-I Fuligocandin Bの標的タンパク質同定と作用機序解析
荒井 緑田口 翔太小松﨑 一裕内山 健人増田 彩花佐藤 守荷堂 清香石橋 正己
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p. Oral15-

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抄録

【序論】

  Fuligocandin A (1), B (2)は、2004年に変形菌Fuligo candida(和名シロススホコリ)より当研究室にて単離・構造決定された、新規天然物である(Figure 1)1。天然物探索材料として興味深い変形菌は、系統分類学的には最も下等な真核生物の一つとして位置づけられ、胞子、アメーバ体、変形体、子実体など様々な形態をとる独特の生活環を有している。Fuligo candida野外子実体より単離されたこれら天然物は、アントラニル酸とプロリンが縮合した母骨格とa,b-不飽和カルボニル部を有し、2はさらにインドール骨格を有する。当研究室において1および2の全合成を行い、未決定であった11a位の立体をSと決定した2。Fuligocandin B (2)は、がん細胞をアポトーシスに導くデスリガンド、tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)に耐性を有するがん細胞に対し、TRAILに対して感受性を上げ、アポトーシスに導く作用を有している3。腫瘍壊死因子(TNF)はサイトカインであり、TRAILはTNFファミリーの一つである。TRAIL経路では、まずデスリガンドであるTRAILがその受容体であるデスレセプター(DRs)に結合することで開始され、アダプタータンパク質Fas-associated protein with death domain (FADD)の介在のもと、pro-caspase 8との複合体(death-inducing signaling complex; DISC)を生成したのち、pro-caspase 8の自己消化の後、カスケードが活性化され、アポトーシスを導く(Figure 2)。正常細胞ではTRAILと結合するがシグナルを伝えないおとり受容体(decoy receptor)が多く発現しているため、TRAILの正常細胞に対する影響は低い。従って、TRAIL経路はがん細胞を効率的にアポトーシスに導くがん治療の標的として注目を浴びているシグナル経路である。しかしながら、白血病細胞、乳がんなど多くのがん細胞でTRAILに対する感受性が低下していることが問題となっている。このため、TRAILへの感受性を上げる(すなわちTRAIL耐性克服作用を有する)化合物の発見は大変重要となっている。我々は2が成人T細胞白血病細胞(adult T cell leukemia; KOB)に加え、ヒト胃がん細胞(human gastric adenocarcinoma; AGS)にも顕著なTRAIL耐性克服作用を示すことを見いだしていたが、そのメカニズムは不明であった。今回、強い活性を有する誘導体5’-I Fuligocandin B (9)のAGS細胞における標的タンパク質を同定し、そのメカニズム解明の検討を行った。

【誘導体合成と活性評価】

 Fuligocandinsの合成は、次のように行った(Scheme 1)。アントラニル酸誘導体とL-プロリンの縮合により化合物5に導いた後、分子内でのアミド化により三環性化合物6とした後、プロピニルマグネシウムブロミドを用いて化合物7とした。以前は1,2-ジブロモプロパンとLDAから生じさせたプロピニルリチウムを反応に用いていたため、この段階で光学純度の低下が問題となっていたが、本法により解決した。化合物7を用いてMeyer-Schuster転位反応により、99% eeのFuligocandin A (1)を合成した。その立体はNOEにてZ配置であると確認した。さらに、インドールアルデヒドとのアルドール縮合により、99% eeのFuligocandin B (2)を合成した。また、インドールアルデヒドを種々用いることにより、数種のFuligocandin B誘導体を合成した。誘導体のTRAIL耐性克服作

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