天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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マダンガミン類の全合成:立体選択的スキップジエン構築法の開発と応用
佐藤 隆章須藤 貴弘柳田 悠太長島 義之松尾 直哉黒須 靖弘瀧川 晋作千田 憲孝
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p. Oral23-

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マダンガミン類の全合成:立体選択的スキップジエン構築法の開発と応用

1.緒言

スキップジエン構造は、マダンガミン(抗腫瘍活性)、コラロピロニン(抗真菌活性)、リポスタチン(RNAポリメラーゼ阻害作用)に代表される生物活性天然物に広く存在する重要な構造モチーフである(スキーム1A)。これらの天然物は様々な幾何異性体で存在しており、スキップジエン構造の取り得る4つの幾何異性体を同一原料から網羅的に作り分ける方法の開発が望まれている。これまで様々なスキップジエン合成が報告されているが、全ての幾何異性体を作り分けられる収束的な合成は困難であり、現在の精密有機合成における挑戦的課題の1つである。そこで私達は、次のような基本合成戦略を立てた(スキーム1B)。アレン1に対し、ヒドロホウ素化によりアリルアルコール2とする。続いてビニルスズ3との右田‐小杉‐Stilleカップリング1)を用いれば、収束的かつ様々な幾何異性を有するスキップジエン4を構築できると考えた。本発表では、立体選択的スキップジエン構築法の開発と、これを用いたマダンガミンCの全合成を報告する。

2.アレンの立体選択的ヒドロホウ素化

基本合成戦略を確立するにあたり最も重要な課題は、同一のアレンからE体またはZ体のアリルアルコールを立体選択的に合成する方法の確立である。一般的に、アレンに対する9-BBNを用いたヒドロホウ素化は、熱力学支配のアリルホウ素化合物を与えることが知られている2)。実際、アレン5に対し9-BBNを作用した後に酸化処理すると、2回のアリル転位(Z-6 → 7 → E-6)を経てE-8が高立体選択的に得られた(89%, E/Z = 11:1)(スキーム2)。一方、私達は立体障害の大きなホウ素化合物を用いれば、アリル転位が抑制できると考えた。アレン5を(Sia)2BHで処理すると、期待していた通り、速度論的生成物のZ-8を高立体選択的に与えた(97%, E/Z = 1:8.3)。このように、同一のアレンからホウ素試薬のかさ高さを調整してアリル転位を制御し、2つのアリルアルコールE-8、Z-8の作り分けを実現した。

3.マダンガミンCの全合成

 マダンガミン類は、Andersenらにより海綿:Xestospongia ingensより単離されたアルカロイドである3)。D環構造のみが異なる類縁体としてマダンガミンAからEまで報告されている。生物活性としては、マダンガミンA、Dがそれぞれ異なるヒト癌細胞に対する抗腫瘍活性を示すことが知られており、D環構造の重要性が示唆されている3a, 4)。しかし、それら以外の類縁体の生物活性は未だ解明されていない。

3-1.合成計画

私達は開発したスキップジエン合成法の有用性を示すため、マダンガミンCの全合成に取り組んだ。マダンガミンCの全合成には2つの大きな課題がある。1つは1,3-ジアキシアル反発が多数存在するABC環の構築、もう1つはE環部の三置換Zオレフィンを含むスキップジエンの合成である。これまでABC環構築法は様々なアプローチが報告されているが、マダンガミン類の三置換Zオレフィンを含むスキップジエンの立体選択的な合成は未解決のままである4)。そこで、これら2つの課題を一挙に解

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1.緒言

スキップジエン構造は、マダンガミン(抗腫瘍活性)、コラロピロニン(抗真菌活性)、リポスタチン(RNAポリメラーゼ阻害作用)に代表される生物活性天然物に広く存在する重要な構造モチーフである(スキーム1A)。これらの天然物は様々な幾何異性体で存在しており、スキップジエン構造の取り得る4つの幾何異性体を同一原料から網羅的に作り分ける方法の開発が望まれている。これまで様々なスキップジエン合成が報告されているが、全ての幾何異性体を作り分けられる収束的な合成は困難であり、現在の精密有機合成における挑戦的課題の1つである。そこで私達は、次のような基本合成戦略を立てた(スキーム1B)。アレン1に対し、ヒドロホウ素化によりアリルアルコール2とする。続いてビニルスズ3との右田‐小杉‐Stilleカップリング1)を用いれば、収束的かつ様々な幾何異性を有するスキップジエン4を構築できると考えた。本発表では、立体選択的スキップジエン構築法の開発と、これを用いたマダンガミンCの全合成を報告する。

2.アレンの立体選択的ヒドロホウ素化

基本合成戦略を確立するにあたり最も重要な課題は、同一のアレンからE体またはZ体のアリルアルコールを立体選択的に合成する方法の確立である。一般的に、アレンに対する9-BBNを用いたヒドロホウ素化は、熱力学支配のアリルホウ素化合物を与えることが知られている2)。実際、アレン5に対し9-BBNを作用した後に酸化処理すると、2回のアリル転位(Z-6 7 E-6)を経てE-8が高立体選択的に得られた(89%, E/Z = 11:1)(スキーム2)。一方、私達は立体障害の大きなホウ素化合物を用いれば、アリル転位が抑制できると考えた。アレン5を(Sia)2BHで処理すると、期待していた通り、速度論的生成物のZ-8を高立体選択的に与えた(97%, E/Z = 1:8.3)。このように、同一のアレンからホウ素試薬のかさ高さを調整してアリル転位を制御し、2つのアリルアルコールE-8Z-8の作り分けを実現した。

3.マダンガミンCの全合成

 マダンガミン類は、Andersenらにより海綿:Xestospongia ingensより単離されたアルカロイドである3)。D環構造のみが異なる類縁体としてマダンガミンAからEまで報告されている。生物活性としては、マダンガミンA、Dがそれぞれ異なるヒト癌細胞に対する抗腫瘍活性を示すことが知られており、D環構造の重要性が示唆されている3a, 4)。しかし、それら以外の類縁体の生物活性は未だ解明されていない。

3-1.合成計画

私達は開発したスキップジエン合成法の有用性を示すため、マダンガミンCの全合成に取り組んだ。マダンガミンCの全合成には2つの大きな課題がある。1つは1,3-ジアキシアル反発が多数存在するABC環の構築、もう1つはE環部の三置換Zオレフィンを含むスキップジエンの合成である。これまでABC環構築法は様々なアプローチが報告されているが、マダンガミン類の三置換Zオレフィンを含むスキップジエンの立体選択的な合成は未解決のままである4)。そこで、これら2つの課題を一挙に解決する方法として、プロパルギルシランを用いた環化反応(911)と開発したスキップジエン構築法(1113)を組み合わせる合成戦略を計画した(スキーム3)。エナミン9を酸で処理すれば、N-アシルイミニウムイオン10を生成する。求電子力の高いこのN-アシルイミニウムイオンと求核力の高いプロパルギルシランにより、高度に縮環したABC環11を構築できると考えた。続いて、環化で生じたアレン11に開発した本方法論を適用し、三置換Zオレフィンを含むスキップジエン13へと変換し、マダンガミンCを全合成する。

3-2.マダンガミン類AB環部の合成

 まず、プロパルギルシラン9の不斉合成を検討した(スキーム4)。ベンジルアミンより誘導したアルキン14とアゼチジノン15のニッケル触媒を用いた環化付加反応により、位置選択的にA環部16を構築した5)16のCBS還元は収率63%、95%eeにて望む立体を有するアリルアルコール17を与えた。17のTMS基をBrook転位で除去した後、ピコリン酸エステル18とした。18のSN2’反応は完全な不斉転写で進

行し、不斉四級炭素を高収率にて構築できた6)。Birch還元によりベンジル基を除去して19とした後、炭素鎖を伸長してアルキニルエステル20を合成した。得られた20のパラジウム触媒を用いた環化異性化反応は高収率にて進行し7)、シスデカリン骨格を与えた後、続く高立体選択的な1,4-還元で21とし、マダンガミンのB環上の全ての不斉炭素を構築した。得られたメチルエステルはWeinrebアミドを経由してアルデヒド22とした。22を、大平ベストマン試薬を用いて末端アルキンとした後に炭素鎖を伸長し、プロパルギルシラン9を合成した。

3-3.スキップジエンの立体選択的合成

 環化基質9が合成できたので、ABC環骨格の構築とスキップジエンの導入を試みた(スキーム5)。9に対してエタノール存在下、トリフルオロ酢酸を添加すると分子内アレニル化が進行し、収率85%にて望むABC環11を与えた。この際、環化と同時にスキップジエン構築に必要となる1,1-二置換アレンを導入できた。続いて、アレン11の(Sia)2BHを用いたヒドロホウ素化は、期待通りにアリル転位が抑制され、速度論的生成物であるZ-23を高立体選択的に与えた。得られたZ-23をカーボネート化した後、別途調製したビニルスズ試薬12との右田‐小杉‐Stilleカップリングにてスキップジエン13を構築した8)。このように、アレンへの立体選択的ヒドロホウ素化とStilleカップリングを組み合わせ、三置換Zオレフィンを含むマダンガミン類のスキップジエンの立体制御に成功した。

3-4.マダンガミンCの全合成

 残る課題は2つの大環状アミンの構築である(スキーム6)。13のメチルエステルを加水分解した後、TMSOTfを用いたBoc基の除去、続く向山試薬を用いたマクロラクタム化にてE環を構築し、四環性骨格24を合成した。24のTIPS基を除去した後、岩渕らが開発したAZADO酸化にてアルデヒド25とした。25と別途調製したホスホニウムイリドとのWittig反応は完全なZ選択性で進行し、27を単一立体異性体として与えた。得られた27のメチルエステルを加水分解してカルボン酸とした後、TBAFを用いたTeoc基の除去、続くマクロラクタム化にてD環を構築し、五環性骨格28を合成した。最後に2つのマクロラクタムを一挙に還元し、マダンガミンCの不斉全合成を達成した。

以上、私達は立体選択的スキップジエン構築法を開発し、単一のアレンから様々な幾何異性を有するスキップジエンの合成を可能とした。また、プロパルギルシランを用いた環化反応と開発したスキップジエン構築法を組み合わせ、マダンガミン類の全合成における課題を一挙に克服し、マダンガミンCの不斉全合成を達成した。

【参考文献】

1) Hegedus, L. S. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019.

2) Brown, H. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 2966.

3) a) Andersen, R. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6007. b) Andersen, R. J. et al. J. Nat. Prod. 1998, 61, 267.

4)マダンガミンDの全合成と生物活性:Amat, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6202.

5) Louie, J. et al. Org. Lett. 2012, 14, 2026.

6) Kobayashi, Y. et al. Chem. Commun. 2010, 46, 5482.

7) Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9206.

8)スキップジエンを含むE環モデル合成:Kibayashi, C. et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3489.

 
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