天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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ザラゴジン酸Cの全合成
川俣 貴裕長友 優典井上 将行
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p. Oral25-

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ザラゴジン酸Cの全合成

【序】

ザラゴジン酸C (1)は、1992年に菌類の一種Leptodontium elatiusより単離・構造決定された天然物である1a)。1は、スクアレン合成酵素に対する強い阻害活性を有するため、コレステロール生合成の抑制作用を示し1)、新規高脂血症治療薬の開発に向けた創薬リード化合物として期待されている。その構造的特徴として、6連続不斉中心を有する特異なジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン母骨格が挙げられる。この母骨格上には、3つのカルボン酸、2つのヒドロキシ基、C1位アルキル側鎖部位およびC6位アシル側鎖部位が存在している。高度に密集した親水性の酸素官能基と疎水性側鎖を併せ持つ構造ゆえ、1の全合成は極めて挑戦的な課題である。1を合成する上での最重要課題は、連続するC4,5位四置換炭素の効率的な構築にある。今回我々は、本課題を当研究室で開発したNorrish-Yang光環化反応を鍵とする化学・立体選択的なC(sp3)−H結合のアシル化2)を用いて解決し、1の全合成を達成した。以下に、詳細を述べる。

【合成計画】

1の全合成計画の立案に先立ち、置換基Xの異なる1,2-ジケトン2a, bを用いて、Xの差異がNorrish-Yang光環化反応に与える効果を調査した(Scheme 1)。まず、2a (X = OTBS)を基質としてPh2C=O存在下UV光照射を行った。その結果、連続する四置換炭素を有する6/4-cis-縮環化合物3aが化学・立体選択的に61%の収率で得られた。本反応機構は次のように考察される。まず光励起により2aは1,2-ビラジカルAとなる。続いてAの電子求引性のオキシルラジカルが、電子豊富なシロキシa位のメチン水素原子を化学選択的に引き抜くことで、1,4-ビラジカルBとなる。最後に立体選択的なC−C結合形成を経て3aが生成する。一方、2b (X = OBz)を基質とした場合、反応系は複雑化した。電子求引性であるBzO基の効果により、引き抜かれうる酸素a位メチン水素原子の反応性が低下したためであると説明できる3)

Scheme 1. Effect of functional groups on chemoselective Norrish-Yang photocyclization

以上の結果から我々は、保護基による酸素a位メチン水素原子の反応性の差異を利用すればNorrish-Yang光環化反応の化学選択性を制御できると予想し、1の全合成計画を立案した(Scheme 2)。すなわち、出発物としてC6,7位立体中心をすでに有したグルコノラクトン誘導体4を設定し、C1位アルキル側鎖導入とC5位アシル基導入によって、1,2-ジケトン5を合成する。5を鍵となるNorrish-Yang光環化反応に付すことで、シクロブタノン6へと導く。このとき、BzO基の効果によりC6位メチンC−H結合の反応性が低下するため、鍵となる光反応は電子豊富なエーテル酸素a位であるC4位メチンC−H結合に対して起こる。続いて、6のC3,8,9位の官能基変換によりラクトン7を合成する。7は1の母骨格に必要な全ての立体中心および官能基を有している。7の分子内アセタール交換によって、母骨格を形成し、8へと変換する。最後に、8のC6位にアシル側鎖を導入することで1を全合成する。

Scheme 2. Synthetic strategy for zaragoz

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【序】

ザラゴジン酸C (1)は、1992年に菌類の一種Leptodontium elatiusより単離・構造決定された天然物である1a)1は、スクアレン合成酵素に対する強い阻害活性を有するため、コレステロール生合成の抑制作用を示し1)、新規高脂血症治療薬の開発に向けた創薬リード化合物として期待されている。その構造的特徴として、6連続不斉中心を有する特異なジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン母骨格が挙げられる。この母骨格上には、3つのカルボン酸、2つのヒドロキシ基、C1位アルキル側鎖部位およびC6位アシル側鎖部位が存在している。高度に密集した親水性の酸素官能基と疎水性側鎖を併せ持つ構造ゆえ、1の全合成は極めて挑戦的な課題である。1を合成する上での最重要課題は、連続するC4,5位四置換炭素の効率的な構築にある。今回我々は、本課題を当研究室で開発したNorrish-Yang光環化反応を鍵とする化学・立体選択的なC(sp3)−H結合のアシル化2)を用いて解決し、1の全合成を達成した。以下に、詳細を述べる。

【合成計画】

1の全合成計画の立案に先立ち、置換基Xの異なる1,2-ジケトン2a, bを用いて、Xの差異がNorrish-Yang光環化反応に与える効果を調査した(Scheme 1)。まず、2a (X = OTBS)を基質としてPh2C=O存在下UV光照射を行った。その結果、連続する四置換炭素を有する6/4-cis-縮環化合物3aが化学・立体選択的に61%の収率で得られた。本反応機構は次のように考察される。まず光励起により2aは1,2-ビラジカルAとなる。続いてAの電子求引性のオキシルラジカルが、電子豊富なシロキシa位のメチン水素原子を化学選択的に引き抜くことで、1,4-ビラジカルBとなる。最後に立体選択的なC−C結合形成を経て3aが生成する。一方、2b (X = OBz)を基質とした場合、反応系は複雑化した。電子求引性であるBzO基の効果により、引き抜かれうる酸素a位メチン水素原子の反応性が低下したためであると説明できる3)

Scheme 1. Effect of functional groups on chemoselective Norrish-Yang photocyclization

以上の結果から我々は、保護基による酸素a位メチン水素原子の反応性の差異を利用すればNorrish-Yang光環化反応の化学選択性を制御できると予想し、1の全合成計画を立案した(Scheme 2)。すなわち、出発物としてC6,7位立体中心をすでに有したグルコノラクトン誘導体4を設定し、C1位アルキル側鎖導入とC5位アシル基導入によって、1,2-ジケトン5を合成する。5を鍵となるNorrish-Yang光環化反応に付すことで、シクロブタノン6へと導く。このとき、BzO基の効果によりC6位メチンC−H結合の反応性が低下するため、鍵となる光反応は電子豊富なエーテル酸素a位であるC4位メチンC−H結合に対して起こる。続いて、6のC3,8,9位の官能基変換によりラクトン7を合成する。71の母骨格に必要な全ての立体中心および官能基を有している。7の分子内アセタール交換によって、母骨格を形成し、8へと変換する。最後に、8のC6位にアシル側鎖を導入することで1を全合成する。

Scheme 2. Synthetic strategy for zaragozic acid C (1)

C1位側鎖部位の導入およびC5位四置換炭素の構築】

市販化合物4からC1位側鎖部位の導入とC5位四置換炭素の構築を行った(Scheme 3)。まず、4に対しアルキルリチウム9を付加させ、C1位側鎖部位を導入した。続いて酸処理によるTMS基の除去後、ベンジリデン保護により10を得た。10の2級ヒドロキシ基をBz基で保護し11とした後、NaBH3CNを用いたアセタール部位の位置選択的開環反応で、C5位に2級ヒドロキシ基を有するアルコールへと導いた。このアルコールをAZADO酸化でケトン12とした。12のケトンに対しリチウムアセチリド13を付加させ、続く後処理によるTMS基の除去で所望のC5位四置換炭素が構築されたジオール15を得た。本付加反応の立体選択性の発現を次のように考察した。すなわち、リチウムがカルボニル酸素とベンジルエーテル酸素をキレートすることで、立体配座が14に固定される。この14のケトンに対し、13が立体的に空いたエカトリアル側から求核攻撃した結果、立体選択性が発現した。最後に、得られた15の1級ヒドロキシ基をBz基で保護し、16を合成した。

Scheme 3. Introduction of the C1-side chain and C5-tetrasubstituted carbon center

Norrish-Yang光環化反応を利用したC4位四置換炭素の構築】

C4位四置換炭素の構築に先立ち、Norrish-Yang光環化反応の基質5を合成した(Scheme 4)。すなわち、16の3級ヒドロキシ基をTMS基で保護し、17とした後、酸化ルテニウムを用いて17の三重結合部位を酸化し、1,2-ジケトン5を得た。得られた5を用いて、鍵となるNorrish-Yang光環化反応を最適化した(Scheme 4, Table)。まず、UV光である365 nm LEDを光源として用いたところ、反応系の複雑化により所望のシクロブタノン6を得ることはできなかった(entry 1)。これは反応系中で生じた6がさらに365 nm光によって損壊することに起因すると解釈した。そこで、5の光励起に最適かつ生成した6の光励起を誘引しない波長を精査するため、56の吸光度の測定を行った。5の吸光度は405 nmにおいて極大値を示す一方、6はその波長に対する吸光を示さないことが分かった。実際、405 nm LEDを用いたところ、光反応は期待通り良好な収率で所望の6を6,4-cis-縮環化合物として与え、C4位において完全な化学・立体選択性で進行した(entry 2)。本反応はマイクロフロー装置を用いることで、グラムスケールで再現性よく進行した。得られた6は、Pb(OAc)4による四員環の酸化的開裂反応で、ケトエステル18へと変換した。以上により、C6位アシル側鎖を除く1に必要な全ての炭素ユニットの導入と連続するC4,5位四置換炭素の構築を、市販化合物4から11工程にて完了した。

Scheme 4. Construction of C4-tetrasubstituted carbon via Norrish-Yang photocyclization

C3,8,9位の官能基化および分子内アセタール交換の試み】

ケトエステル18から、C3位ケトンの立体選択的な還元とC8,9位のメチルエステルへの変換で23を合成した後、分子内アセタール交換を試みた(Scheme 5)。すなわち、18に対しLiI存在下LiAlH4を作用させる4)と、C3位ケトンのa面選択的なヒドリド還元と、C8位Bz基の除去および5員環ラクトン形成が一挙に進行し、20を与えた。本還元反応における立体選択性は、リチウムのキレートによって固定される立体配座19のケトンに対し、アキシャル側を遮蔽するMeO基を避けるようにエカトリアル側からヒドリド還元が進行することで生じると説明できる。続いて塩酸添加条件下での加水素分解反応により、20のC9位Bn基の除去を行い、トリオール21を得た。このとき、C5位3級ヒドロキシ基を保護するTMS基の除去も進行した。21のC8,9位1級ヒドロキシ基をAZADO酸化により一挙にジカルボン酸22へと導いた。22をbenzene/MeOH混合溶媒中TMSCHN2で処理することで、メチルエステル23へと変換した。以上により、1の母骨格に必要な全ての立体中心および官能基の導入を完了した。

次に、23をHCl/MeOH条件に付すことで、C1位における分子内アセタール交換によるジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン骨格25の構築を試みた。しかしながら、所望の25は生じず、三環性のスピロ化合物26が得られるのみであった。26の生成機構を次のように考察した。すなわち、酸性加熱条件下23のC1位アセタール部位のendo開裂とTBPDS基の脱保護が進行し、オキソカルベニウムイオン24が生じる。24は、C5,4’位ヒドロキシ基のC1位におけるアセタール形成により、スピロ化合物26となる。一方、得られた26を再度HCl/MeOH条件に付しても、26を回収するのみであった。このことから、26は熱力学的に安定5)であり、MeOHによる5員環ラクトンの開環とC5,3位ヒドロキシ基のC1位におけるアセタール形成による、所望の母骨格25の生成は不利であったと推察される。

Scheme 5. C3,8,9-functionalization and attempted transacetalization of 23

【ザラゴジン酸C(1)の全合成】

望まないスピロ化合物26の形成を防ぐためには、C4’位TBDPS基の脱保護で生じる中間体24の生成を防ぐ必要がある。そこで、23のC4’位TBDPS基をHF・pyridineで除去しアルコール27とした後、Bn基へと架け替え、7を合成した(Scheme 6)。なお、この2工程において、C1位アセタール部位の異性化も進行した。次に、合成した7を酸性MeOH条件に付し、分子内アセタール交換による母骨格の構築を試みた。酸を種々検討した結果、0.2 M MsOH/MeOH条件下において所望の母骨格28を再現性よく得ることができた。続いて塩基性条件下、28のBz基と3つのメチルエステル基を一挙に加水分解することで、トリカルボン酸とした後、t-ブチルエステル化によりエステル8へと変換した。8から1への変換は、橋本6)およびCarreira7)らの報告に従った。すなわち、Bn基の除去(829)と続くアセチル化により30を得た。K2CO3/MeOH条件下C6,7位アセチル基の選択的除去(3031)、C7位ヒドロキシ基の選択的なBoc保護(3132)、C6位ヒドロキシ基へのアシル側鎖33の導入(3234)およびCF3CO2Hによる保護基の除去(341)の4工程でザラゴジン酸C(1)の全合成を達成した。

Scheme 6. Total synthesis of zaragozic acid C (1)

【総括】

我々は、Norrish-Yang光環化反応を経る化学・立体選択的なアシル化を利用し、連続するC4,5位四置換炭素を効率的に構築した。本光反応は、多数の酸素官能基存在下において予想した化学・立体選択性を示し、高酸化度な中間体の設計と合成経路の簡略化を可能とした。その結果、続くC3,8,9位の官能基化、C1位における分子内アセタール交換を経た母骨格構築とC6位ヒドロキシ基へのアシル側鎖導入により、市販化合物4から26工程でザラゴジン酸C(1)の全合成を達成した。

【参考文献】

1) (a) Dufresne, C. et al. Tetrahedron 1992, 48, 10221. (b) Dawson. M. J. et al. J. Antibiot. 1992, 45, 639. (c) Hasumi, K.; Tachikawa, K.; Sakai, K.; Murakawa, S.; Yoshikawa, N.; Kumazawa, S.; Endo. A. J. Antibiot. 1993, 46, 689. 2) Kamijo, S.; Hoshikawa, T.; Inoue, M. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 872. 3) (a) Malatesta, V.; Ingold, K. U. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 609. (b) Francisco, C. G.; Freire, R.; Jerrera, A. J.; Martin, I. P-.; Suarez, E. Org. Lett. 2002, 4, 1959. 4) Mori, Y.; Kuhara, M.; Takeuchi, A.; Suzuki, M. Tetrahedron Lett. 1998, 29, 5419. 5) Nicolaou, K. C.; Yue, E. W.; La Greca, S.; Nadin, A.; Yang, Z.; Leresche, J. E.; Tsuri, T.; Naniwa, Y.; De Riccardis, F. Chem. Eur. J. 1995, 7, 467. 6) Sato, H. Nakamura, S.; Watanabe, N.; Hashimoto, S. Synlett 1997, 451. 7) (a) Carreira, E. M.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10825. (b) Carreira, E. M.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8106.

 
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