天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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(-)-テトロドトキシンの全合成
前原 知明本山 敬祐藤間 達哉横島 聡福山 透
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p. Oral26-

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抄録

1. 研究背景

 (–)-テトロドトキシン(1, 以下TTXと略す)はフグ毒として知られる海洋性天然物であり、電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)を低濃度で、かつ選択的に阻害する神経毒である1)。Navの異常はてんかん、ブルガタ症候群、無痛症などの疾患を招くため、Navを標的とした医薬品開発は精力的に行われている。Navは9つのサブタイプ(Nav1.1~1.9)が知られており、それぞれの発現場所や薬理学的作用は異なっている。そのうち、TTXはNav1.2, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7を阻害すること、また、TTXの構造類縁体である4,9-anhydroTTX (2) はNav1.6を選択的に阻害することが明らかとされており2)、TTXを基盤としたサブタイプ特異的なNav阻害剤の創出が期待できる。しかしながら、TTXは多くの酸素、窒素官能基を有する官能基密集型化合物であるため、TTXからの半合成による構造類縁体の供給は非常に困難である。このような背景に加え、TTXは小分子ながら9つの連続する不斉中心、およびジオキサアダマンタン骨格と環状グアニジンを有する高度に官能基化された化合物であるため、その効率的な全合成は合成化学者にとって極めて挑戦的な課題である。そこで我々は、構造類縁体の合成も見据えた、TTXの実用的な合成経路の確立を目指した研究を行った。

2. 逆合成解析

 TTX (1) のオルトエステルおよび環状グアニジンは合成の終盤で導入することとすると、多置換シクロヘキサン3を効率的に合成することが全合成への鍵となる (Scheme 1)。3の4a位ホルミル基と5位水酸基がシス配置であることに注目し、分子内反応を用いてこれらを一挙に導入することとした。即ち、ニトリルオキシドと二重結合との分子内1,3-双極子付加環化反応を進行させることでイソキサゾリン4を得る計画である。1,3-双極子付加環化反応に必要なリンカーはアルデヒド6に対して立体選択的に導入できると考えることで、シクロヘキセン6へ逆合成した。シクロヘキセン環上の各官能基の立体化学はエノン7の三環性骨格の有する立体的特性を利用することで制御可能であると考えた3)。光学活性なエノン7は、対称なジオール8を不斉非対称化することで合成することとした。

3. 三環性骨格の立体的特性を利用した変換

 三環性骨格の立体的特性を利用して連続する3つの不斉点の制御を行った (Scheme 2)。市販のp-ベンゾキノン (9) と5-TMS-シクロペンタジエン (10) とのDiels-Alder反応を行い、そのままLuche還元することによりメソ体のジオール8を得た。これに対し、リパーゼを用いた不斉非対称化を行い、光学的に純粋なアリルアセテート11を高収率で合成した4)。その後、保護基の変換と酸化を経て光学純度を損なうことなくエノン12を調製した。エノン12の有する三環性骨格はconvex面とconcave面で立体障害が大きく異なるため、立体選択的な化学修飾ができる3。エノン12に対して、ヒドロキシメチルアニオン13の付加と四酸化オスミウムによる酸化を行ったところ、期待通り三環性骨格のconvex面から試薬が接近し、完全な立体選択性にて6,7,8位の立体化学を制御

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