【序論, 及び合成戦略】
Sesamine (1) をはじめとするフロフランリグナン類は抗酸化作用による老化防止効果など興味深い生物活性を示すことが知られ 1), 多くが 2 つのフェニルプロパノイドを構成要素としている。芳香環の置換様式によって多種多様の分子構造を持ち, 左右非対称なフロフラン化合物も多く存在する。類縁体合成に適用可能な柔軟な合成法が求められており, 2 つの芳香環を順次導入する収束的合成法が理想的である。そこで我々は, 2 置換ラクトンを鍵中間体とする収束的な合成戦略を計画した (Scheme 1)。4 連続不斉中心を持つフロフラン骨格は合成の終盤にてキノンメチド中間体 4 を経由した環化反応によって構築し, 前駆体を 2 置換ラクトン 5 とした。2 置換ラクトンは 3 成分のアルデヒド 6, 8, 9 のアルドール反応によって得ることとした。
【フロフラン系天然物合成法の確立】
まず, 立体選択的なβ置換ラクトンの構築法を検討した (Table 1)。MacMillan らにより報告された不斉有機触媒を用いた条件 2)により 8 と 9 を反応させた。この際, 電子密度の高い芳香族アルデヒドは反応が進行しなかった (entry 1)。そこで, 酸素原子の電子供与効果を抑えることを目的として電子求引性の Ns 基を導入することとした。その結果 , 反応性は大きく上昇し, 目的とする付加体を得た (entry 3)。これは, Ns 基により酸素原子の電子供与効果を抑え, その高い電気陰性度により芳香環の電子密度を下げることによりアルデヒドの求電子性が向上したと考えている (Figure 1)。本方法論は通常困難な酸素官能基を多数有する芳香族アルデヒドの有機触媒を用いたアルドール反応に対して有力な手段であった。また, ウレア 11 3)を添加することで反応時間の短縮とエナンチオ選択性が向上した。生じたアルドール付加体は還元, 酸性条件によるラクトン化によって高立体選択的に 10c を得た。
次いで, フロフラン骨格の構築を行った (Scheme 2)。まず, PhSH を用いて Ns 基を除去し, BrCH2Clを用いてラクトン 12 へと変換した。その後, 12 に対して LHMDS を作用させ,アルデヒド 13 や 14 を加えることで高立体選択的にそれぞれのアルドール付加体 15 を得た。続いて, Ca(BH4)2 を用いて還元することでトリオール体 16 へと変換した。さらに, 酸性条件に付すことでベンジル位水酸基の脱離によりキノンメチド中間体 17 が生成し, 続く環化によってフロフラン骨格の 4 連続不斉炭素原子を単一の立体化学で一挙に構築することに成功し, 1 と 2 の全合成を達成した 4)。
【ハイブリッド型フロフラン系天然物への合成展開】
次に, より複雑な 3 つのフェニルプロパノイドから構成されるフロフラン化合物に着目した (Figure 2)。1985 年, Kikuchi らによってアカネ科植物 (hedyotis lawsoniae) の葉より単離・構造決定された hedyotol A (18) 5), 2003 年, Waibel らよってトウダイグサ科植物 (joannesia princeps) の種子より単離・構造決定された princepin (19) 6)は構造的に興味深く, 優れた生物活性が期待されるにもかかわらず十分な研究が行われていない。また, 18 のジヒドロベンゾフラン骨格, 19 のベ
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