天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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シクロブタノールの新奇反応を活用したチロホリン類の合成
山岡 庸介谷口 麻里枝早阪 真奈美山田 健一高須 清誠
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シクロブタノールの新奇反応を活用したチロホリン類の合成

チロホリン (1) は5環性のフェナントロインドリジジンアルカロイドのひとつで、60を超える類縁体が知られている1(Figure 1)。また、類縁天然物としてE環がピペリジン環となったクリプトプレウリン (2) などのフェナントロキノリジジンアルカロイドも知られている。これらは抗腫瘍活性や抗ウイルス活性をはじめとする様々な生理活性を示すことから、全合成や構造活性相関研究が盛んに行われている。しかしその中枢神経毒性から未だ臨床応用には至っておらず、フェナントロインドリジジン骨格に対し官能基修飾を施すのみではなく、これまでにない独創的な構造変換が求められている。

我々は最近、多環縮環シクロブタノールの新規合成法ならびに多環芳香族化合物への新規変換法を見出した。本研究では、これらの独自の反応を基盤としてチロホリン類の新たな合成法を確立するとともに、芳香環骨格自体の変換による新たな構造活性相関の知見を得ることを目的とした。

塩基による分子内 (2 + 2) 環化付加を鍵とする多環芳香族炭化水素の合成2

(3Z,5Z)-オクタ-1,3,5,7-テトラエンは、連続的に8p- および4p-電子環状反応を起こしビシクロ[4.2.0]オクタ-2,4-ジエンを与えることが知られている。我々はシクロブタン合成法開発の研究の過程で、2,2’位に2つのアルケニル基を有するビアリール化合物について連続的8p-6p電子環状反応が進行すればビスベンゾ縮環シクロブタンが得られると企画した(Figure 2)。我々は、鈴木‐宮浦カップリングにより容易に調製できるビアリール化合物3に化学量論量のKHMDSを作用させエノラートを発生させたところ、速やかに分子内の不活性アルケン部と反応し2つのC-C結合が形成された多環性シクロブタノール4が生じることを発見した(Scheme 1)。また、触媒回転数(TON)は10程度であるものの、本反応は触媒量の塩基存在下でも反応が進行した。3から4を与える反応は、エノラート部位と不活性アルケンとの分子内での形式的 (2 + 2) 環化付加ととらえることができる。当初、3から4を与える反応機構はFigure 2に示すように連続的電子環状反応での進行を想定していたが、反応前後の基質と生成物の立体化学の収支を詳細に検討した結果、段階的にアニオンが求核付加する連続反応であることを明らかにした3

得られたシクロブタノール4を酸性条件で処理したところ4、転位反応が進行し高収率で5が得られた(Scheme 2)。なお、本法では原料となるビアリール化合物を設計することで、多環芳香族炭化水素の置換・縮環様式の制御が可能であることが特徴である。また、R1側鎖の末端に求核部位をもつシクロブタノール基質を酸性条件に付した場合、分子内環化が進行することも明らかとした。

チロホリンの不斉全合成5

前述の反応を基盤に、多様な誘導体の合成に適用できうるチロホリン類の合成経路を計画した。すなわち、7の (2 + 2) 環化付加で

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チロホリン (1) は5環性のフェナントロインドリジジンアルカロイドのひとつで、60を超える類縁体が知られている1(Figure 1)。また、類縁天然物としてE環がピペリジン環となったクリプトプレウリン (2) などのフェナントロキノリジジンアルカロイドも知られている。これらは抗腫瘍活性や抗ウイルス活性をはじめとする様々な生理活性を示すことから、全合成や構造活性相関研究が盛んに行われている。しかしその中枢神経毒性から未だ臨床応用には至っておらず、フェナントロインドリジジン骨格に対し官能基修飾を施すのみではなく、これまでにない独創的な構造変換が求められている。

我々は最近、多環縮環シクロブタノールの新規合成法ならびに多環芳香族化合物への新規変換法を見出した。本研究では、これらの独自の反応を基盤としてチロホリン類の新たな合成法を確立するとともに、芳香環骨格自体の変換による新たな構造活性相関の知見を得ることを目的とした。

塩基による分子内 (2 + 2) 環化付加を鍵とする多環芳香族炭化水素の合成2

(3Z,5Z)-オクタ-1,3,5,7-テトラエンは、連続的に8p- および4p-電子環状反応を起こしビシクロ[4.2.0]オクタ-2,4-ジエンを与えることが知られている。我々はシクロブタン合成法開発の研究の過程で、2,2’位に2つのアルケニル基を有するビアリール化合物について連続的8p-6p電子環状反応が進行すればビスベンゾ縮環シクロブタンが得られると企画した(Figure 2)。我々は、鈴木‐宮浦カップリングにより容易に調製できるビアリール化合物3に化学量論量のKHMDSを作用させエノラートを発生させたところ、速やかに分子内の不活性アルケン部と反応し2つのC-C結合が形成された多環性シクロブタノール4が生じることを発見した(Scheme 1)。また、触媒回転数(TON)は10程度であるものの、本反応は触媒量の塩基存在下でも反応が進行した。3から4を与える反応は、エノラート部位と不活性アルケンとの分子内での形式的 (2 + 2) 環化付加ととらえることができる。当初、3から4を与える反応機構はFigure 2に示すように連続的電子環状反応での進行を想定していたが、反応前後の基質と生成物の立体化学の収支を詳細に検討した結果、段階的にアニオンが求核付加する連続反応であることを明らかにした3

得られたシクロブタノール4を酸性条件で処理したところ4、転位反応が進行し高収率で5が得られた(Scheme 2)。なお、本法では原料となるビアリール化合物を設計することで、多環芳香族炭化水素の置換・縮環様式の制御が可能であることが特徴である。また、R1側鎖の末端に求核部位をもつシクロブタノール基質を酸性条件に付した場合、分子内環化が進行することも明らかとした。

チロホリンの不斉全合成5

前述の反応を基盤に、多様な誘導体の合成に適用できうるチロホリン類の合成経路を計画した。すなわち、7の (2 + 2) 環化付加で合成できるシクロブタノール構築法で合成できる6(ABC環に相当)に対して、窒素原子による求核反応でチロホリンE環を構築した後Pictet–Spengler等でD環を構築する方法である(Figure 3)。

6-ブロモベラトルアルデヒド (8) を原料に鈴木カップリング等を経てビアリール7aを合成した。7aの (2 + 2) 環化付加によりシクロブタノールが高収率で得られた。官能基を変換しアジド6aとした。6aをTfOHで処理すると窒素ガスの脱離を伴いながら分子内環化が進行し、ジヒドロピロール9が得られた。9のベンジル位は空気酸化されやすく不安定であったため、粗生成物に野依-碇屋触媒 (S,S)-11を用いて不斉水素化反応を行った。さらに、得られたアミン10を文献既知のPictet-Spengler反応に付すことでチロホリン (1) に導くことができた。生成物1の光学純度は84%eeであった。また、同様の方法を用い、いくつかの天然および非天然のフェナ ントロインドリジジン化合物を合成した。

クリプトプレウリンのラセミ合成

前述の合成法をクリプトプレウリン (2) の合成に適用しようとしたが、アジド12からテトラヒドロピリジンの変換において副反応が進行した。そこで、ノシルアミド13に変換後、酸性条件で転位-環化連続反応によりピペリジン14を得た。さらに2工程を経て、(rac)-2に導くことに成功した(Scheme 3)。

参考文献

1. Burtoloso, A. C. B.; Bertonha, A. F.; Rosset, I. G. Curr. Top. Med. Chem. 2014, 14, 191.

2. Nagamoto, Y.; Yamaoka, Y.; Fujimura, S.; Takemoto, Y.; Takasu, K. Org. Lett. 2014, 16, 1008.

3. Yamaoka, Y.; Fujimura, S.; Kishida, A.; Yamada, K.; Takasu, K. to be submitted.

4. Nagamoto, Y.; Takemoto, Y.; Takasu, K. Synlett 2013, 24, 120.

5. Yamaoka, Y.; Taniguchi, M.; Yamada, K.; Takasu, K. Synthesis 2015, 47, 2819.

 
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