天然有機化合物討論会講演要旨集
Online ISSN : 2433-1856
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Cotylenin Aの不斉全合成研究
永谷 幸太郎上森 理弘星野 雄之介南 篤志中田 雅久
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Cotylenin Aの不斉全合成研究

【背景・目的】 

cotylenin A (1)は、植物成長調整物質としてCladosporium属の代謝産物から単離されたジテルペン配糖体である1。1は前骨髄性白血病細胞に対して分化誘導活性を示し、更にINF-α存在下、種々の固形がん細胞に対してタンパク質間相互作用に基づく腫瘍増殖抑制活性を示す2。このため1は新規抗がん剤として注目されているが、1の生産菌の継代培養が途絶えているため、有機合成による供給が望まれている。しかし、これまでに1のアグリコンの全合成については報告されているものの3、1の全合成は報告がない。そこで、1の構造と生物活性、また量的供給に対する興味から1の不斉全合成を計画した。

【逆合成解析】 

cotylenin A (1)の逆合成解析をScheme 1に示す。1はジアルデヒド2の分子内ピナコールカップリングによる八員炭素環の構築と、グリコシル化により得られるものとし、2はA環フラグメント3とC環フラグメント4のカップリング反応とその後の変換によって得られると考えた。また、3、4はそれぞれジアゾ体7、8の触媒的不斉分子内シクロプロパン化(CAIMCP) 4とシクロプロパンの開環反応を経由して合成できると考えた。α-ジアゾ-β-ケトスルホンのCAIMCPは1の持つ不斉中心を効率的に構築する上で有用であり、CAIMCPの生成物は再結晶により光学的に純粋にすることができ、各種官能基変換により多彩な化合物に変換可能であるため有用である。

【A環フラグメントの合成】

CAIMCPを経由するA環フラグメントの合成に着手した。市販化合物より数工程で合成したα-ジアゾ-β-ケトスルホン9を用いて鍵反応となるCAIMCPの検討を行った(Table 1)。その結果、スルホン上の置換基がメシチル基の場合、(E)体、(Z)体いずれの基質においてもTable 1に示したビスオキサゾリン配位子とCuClとNaBARFを用いることで、所望のシクロプロパン体10が高収率で高エナンチオ選択的に得られることを見出した。

9-(E)、9- (Z)体からそれぞれ得たシクロプロパン体10-(E)、10-(Z)はDMSO中、NaCNを用いてシクロプロパンを開環させることにより単一の生成物として開環体11-(E)、11-(Z)へ変換することに成功した(Scheme 2)。得られた生成物11-(E)、11-(Z)はそれぞれ単結晶X線結晶構造解析によって絶対配置を確認した。その結果、10-(E)体から得た生成物11-(E)がcotylenin Aの持つ立体配置を有していることが分かった。得られた11-(E)より6工程の官能基変換によりcotylenin AのA環フラグメント3の合成を達成した(Scheme 3)。

       

【C環フラグメントの合成】

cotylenin AのC環フラグメント4の合成においてもCAIMCPを用いた(Scheme 4)。市販化合物より数工程で合成した8のCAIMCPにより高収率、高エナンチオ選択的にシクロプロパン体6を得ることができ、PhSKとの反応によりシクロプロパンの開環体12を得た。続いてヨウ化サマリウムを用いて脱スルホン化を行い、生じたサマリウムエノラートをホルマリン水溶液で処理すると、ワンポットで13を得ることができた。13から種々の官能基変換を経ることでC環フラグメント4の

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【背景・目的】 

cotylenin A (1)は、植物成長調整物質としてCladosporium属の代謝産物から単離されたジテルペン配糖体である11は前骨髄性白血病細胞に対して分化誘導活性を示し、更にINF-α存在下、種々の固形がん細胞に対してタンパク質間相互作用に基づく腫瘍増殖抑制活性を示す2。このため1は新規抗がん剤として注目されているが、1の生産菌の継代培養が途絶えているため、有機合成による供給が望まれている。しかし、これまでに1のアグリコンの全合成については報告されているものの31の全合成は報告がない。そこで、1の構造と生物活性、また量的供給に対する興味から1の不斉全合成を計画した。

【逆合成解析】 

cotylenin A (1)の逆合成解析をScheme 1に示す。1はジアルデヒド2の分子内ピナコールカップリングによる八員炭素環の構築と、グリコシル化により得られるものとし、2はA環フラグメント3とC環フラグメント4のカップリング反応とその後の変換によって得られると考えた。また、34はそれぞれジアゾ体78の触媒的不斉分子内シクロプロパン化(CAIMCP) 4とシクロプロパンの開環反応を経由して合成できると考えた。α-ジアゾ-β-ケトスルホンのCAIMCPは1の持つ不斉中心を効率的に構築する上で有用であり、CAIMCPの生成物は再結晶により光学的に純粋にすることができ、各種官能基変換により多彩な化合物に変換可能であるため有用である。

A環フラグメントの合成】

CAIMCPを経由するA環フラグメントの合成に着手した。市販化合物より数工程で合成したα-ジアゾ-β-ケトスルホン9を用いて鍵反応となるCAIMCPの検討を行った(Table 1)。その結果、スルホン上の置換基がメシチル基の場合、(E)体、(Z)体いずれの基質においてもTable 1に示したビスオキサゾリン配位子とCuClとNaBARFを用いることで、所望のシクロプロパン体10が高収率で高エナンチオ選択的に得られることを見出した。

9-(E)、9- (Z)体からそれぞれ得たシクロプロパン体10-(E)、10-(Z)はDMSO中、NaCNを用いてシクロプロパンを開環させることにより単一の生成物として開環体11-(E)、11-(Z)へ変換することに成功した(Scheme 2)。得られた生成物11-(E)、11-(Z)はそれぞれ単結晶X線結晶構造解析によって絶対配置を確認した。その結果、10-(E)体から得た生成物11-(E)がcotylenin Aの持つ立体配置を有していることが分かった。得られた11-(E)より6工程の官能基変換によりcotylenin AのA環フラグメント3の合成を達成した(Scheme 3)。

       

C環フラグメントの合成】

cotylenin AのC環フラグメント4の合成においてもCAIMCPを用いた(Scheme 4)。市販化合物より数工程で合成した8のCAIMCPにより高収率、高エナンチオ選択的にシクロプロパン体6を得ることができ、PhSKとの反応によりシクロプロパンの開環体12を得た。続いてヨウ化サマリウムを用いて脱スルホン化を行い、生じたサマリウムエノラートをホルマリン水溶液で処理すると、ワンポットで13を得ることができた。13から種々の官能基変換を経ることでC環フラグメント4の合成に成功したが、二重結合の異性化に工程数を必要とし、出発原料から16工程を要したため、効率的合成とは言えなかった。

そこで、より効率的なC環フラグメント4の合成方法として、α-ジアゾ-β-ケトエステルのCAIMCPを利用する合成計画を立てた。α-ジアゾ-β-ケトエステルのシクロプロパン体(Scheme 5)を用いることができれば、増炭反応と二重結合の異性化を行う必要が無くなるため、工程数の削減が期待できる。しかし、これまでの知見として、α-ジアゾ-β-ケトエステルのCAIMCPはエステル部位の立体的影響が小さいため、エナンチオ選択性が発現しにくいという問題点があった。そこで、エステル部位の置換基および反応条件を詳細に検討した結果、2,4,6-トリメチルフェニルエステル14のCAIMCPが定量的に86% eeで15を与えることを見出した。また、15は結晶性が高く、再結晶により光学的に純粋な15が得られることを見出した(Scheme 5)。15からの官能基変換においては、PhSNaによるシクロプロパンの開環、エノールトリフラート化、カップリングの三工程が問題なく進行すること、さらにこの三工程を連続的にワンポットで行えることを見出し、出発原料から10ポットでC環フラグメント4を合成することに成功した。

 

【フラグメントカップリング】

cotylenin Aの合成に必要なフラグメント3, 4の合成に成功したので、それらのカップリングを検討した。このカップリングは続く脱水反応による二重結合の導入を考慮すると立体選択的である必要があった。内本らが報告したラジカル反応の条件下5でのカップリング反応は、系中で生じるボロンエノラートが嵩高いアルデヒドとも温和かつ効率的に進行することが報告されている。この反応条件を3, 4のカップリングに適用したところ、16を高収率で単一の生成物として得ることに成功した。16はBurgess試薬により17へと変換することができた(Scheme 6)。

【三級水酸基の導入とピナコールカップリングによるB環の構築】

続いて17から19 (Scheme 7)への変換を検討したが、三級水酸基の導入は困難を極めた。17の誘導体のエポキシ化反応、不飽和エステルの酸化、エノラート経由の水酸基の導入など様々なルートを検討したが、いずれも所望の生成物は得られなかった。しかし、17のWittig反応により得た18のOsO4によるジヒドロキシル化の反応条件を最適化することにより、高立体選択的に高収率で19が得られることを見出した。続く19の一級水酸基のモノメチル化は、2,6-tBu2-4-Me-pyridineとMe3OBF4によって行うことができた。また、20から三工程の官能基変換により分子内ピナコールカップリングの基質である21を合成することができ、TiCl4とZn、pyridineを用いた21のピナコールカップリングにより八員炭素環をもつ22の合成に成功した。現在、22からcotylenin Aの全合成を目指している。

【糖フラグメントの合成】

 cotylenin Aの糖鎖部位の合成をScheme 8-10に示す。これまでに23(Scheme 8)および24 (Scheme 9)の合成に成功しており、現在、cotylenin Aの合成に向けて25(Scheme 10)の合成を検討中である。

【総括】

以上のように我々は、α-ジアゾ-β-ケトスルホンとα-ジアゾ-β-ケトエステルを基質としたCAIMCPによってcotylenin Aの持つ不斉中心の構築を行い、A環フラグメントおよびC環フラグメントを効率的に合成することに成功した。また、合成した二つのフラグメントは内本らによって報告されている手法により結合し、A環部位の三級水酸基はOsO4を用いたジヒドロキシル化によって立体選択的に導入することができた。また、分子内ピナコールカップリングにより、八員炭素環の構築を行い、cotylenin Aの持つ5-8-5の基本炭素骨格の構築に成功した。現在、cotylenin Aの糖鎖部位の合成とグリコシル化を行うことにより、世界初となるcotylenin Aの不斉全合成を目指しており、発表当日にまで得られた結果について発表する。

【参考文献】

(1) Sassa, T.; Tojyo, T.; Munakata, K. Nature 1970, 227, 379. 

(2) Honma, Y.; Ishii, Y.; Yamamoto-Yamaguchi, Y.; Sassa, T.; Asahi, K.-I. Cancer Res. 2003, 63, 3659. 

(3) Kato, N.; Okamoto, H.; Takeshita, H. Tetrahedron 1996, 52, 3921.

(4) (a) Honma, M.; Sawada, T.; Fujisawa, Y.; Utsugi, M.; Watanabe, H.; Umino, A.; Matsumura, T.; Hagihara, T.; Takano, M.; Nakada, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2860. (b) Honma, M.; Takeda, H.; Takano, M.; Nakada, M. Synlett 2009, 1695.

(5) Nozaki, K.; Oshima, K.; Utimoto, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1041

 
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