日本トキシコロジー学会学術年会
第33回日本トキシコロジー学会学術年会
セッションID: SY2-3
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酸化ストレスと毒作用発現
酸化ストレスとヘムオキシゲナーゼー1 誘導
*吉田  武美
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抄録

酸素を生命活動に利用する生物は、常に発生する活性酸素種に対する防御系を獲得している。
これらの防御系は、酵素や機能性タンパク質誘導というシステムを採ることも多い。中でも、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)誘導は、急速に応答する防御系である。HO-1は、ヘムをビリベルジン、一酸化炭素、鉄に分解するが、前者は還元されビリルビンとなる。ビリルビンは、抗酸化作用、一酸化炭素は情報伝達や抗炎症作用、鉄はフェリチン誘導作用があり、HO-1によるヘム代謝物は多彩な生理作用を有する。
HO-1は、種々のヒト病態部位で誘導されており、また多くの薬物や化学物質が誘導作用を有している。
クルクミンなど天然由来物質もHO-1を強く誘導する。演者らもこれまで多くの化学物質や病態時におけるHO-1誘導を明らかにしている。興味深いことに、HO-1誘導があると、その後の強い生体侵襲にに対して防御効果があることも判明している。例えば、肝臓や腎臓のHO-1を定常レベルより高い活性状態にすると、その後の毒性用量の障害物質が投与されても有効に防御効果が発現する。演者らは、HO-1のsiRNAをトランスフェクトした神経細胞由来のHT22細胞では、過酸化水素や脂質過酸化の最終産物4_-_ヒドロキシノネナール(4-HNE)の細胞毒性が有意に増強されることを明らかにしている。
HO-1の調節は、基本的に抗酸化剤応答配列(ARE)を中心に行われているが、最近AREに転写因子Nrf2が結合し、HO-1 誘導促進があること、さらにNrf2と結合しているKeap1の役割が解明されている。酸化ストレスによるKeap1-Nrf2系を介するHO-1誘導調節が明らかになっている。さらに、HO-1は転写抑制因子Bach1による調節も知られており、極めて容易に正・負の調節を受けている。この調節を4-HNEや他の因子も含め論じることとする。

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© 2006 日本毒性学会
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