【目的】ナノ粒子には吸入曝露の可能性があるため、肺がん等のリスク評価が重要である。無コーティングルチル型粒径20nm二酸化チタニウム（TiO2）の肺発がんプロモーション作用およびその機序を追究した。 【方法と結果】乳腺発がん高感受性雌ヒトプロト型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラット（Tg）に0.2% DHPNを２週間飲水投与して発がんイニシエーション処置をした。TiO2は１回あたり生食中250ppmまたは500ppm濃度で、第4週から第16週まで2週間に１回0.5mlづつ計７回気管内噴霧して17週で終了した。TiO2凝集塊は肺胞マクロファージに貪食されていたが肺胞壁組織にはなかった。脳、頚部リンパ節、乳腺、肝には検出された（ICP/MS）。対照群では肺胞過形成(個数/ラット)は5.9、肺腺腫は0であったが、TiO2 500ppm群では肺胞過形成は11.1、肺腺腫は0.46であり、乳腺がんは対照群3.0に対して500ppm群で6.6であり、いずれも有意なプロモーション作用を示した。その作用機序解析の目的で、野生型雌SDラットにTiO2を8日間に5回気管内噴霧する実験を行った。SOD活性および8-OHdGレベルの有意な増加がみられた。サイトカインアレイ解析では、TiO2群でMIPαが有意に増加した。Thioglycolate刺激によって肺より採取した肺胞マクロファージの培養液にTiO2を加えたところ、培養上清にはMIPαが含まれ、ヒト肺がん細胞を増殖させた。またMIPαはTiO2投与ラットの血清に含まれ、Tgの乳がん細胞に対して増殖を惹起させた。 【まとめ】ナノサイズTiO2を投与すると肺と乳腺発がん促進作用がみられ、その機序には、酸化ストレスに加えてTiO2を貪食したマクロファージが産生するMIPαが関与することが示された。
