カンジダカテーテル関連血流感染症（CRBSI）は，バイオフィルム関連疾患であり，抗菌薬不応性の難治性感染症である。医療の発展とcompromised hostの増加に伴い，CRBSIは増加している。日和見感染症の原因菌であるカンジダは4番目に多い菌血症の起炎菌であり，その発症には中心静脈カテーテル（CVC）を始めとしたカテーテルが大きく関与する。確定診断は繰り返し行う血液培養，抜去したCVCの先端培養による起炎菌分離によりなされるが，（1→3）-𝛽-D-グルカンやカンジダマンナン抗原など血清学的検査の併用も，早期診断に有用である。治療においては，感染体内異物であるカテーテルの抜去と，速やかな抗真菌薬の投与が重要である。治療薬は，好中球減少など宿主の免疫状態，アゾール系薬先行投与の有無，推定/同定菌種とその薬剤感受性，投与経路，バイオアベイラビリティ，代謝・排泄経路，臓器移行性，薬物相互作用に加えて，抗バイオフィルム効果の有無を総合的に判断し選択する。合併症である失明の可能性もある発生頻度の高い眼内炎の他，感染性心内膜炎，関節炎，塞栓性肺炎などの転移性感染症や，カテーテル留置部位の化膿性血栓性静脈炎に考慮する。カンジダ菌血症およびバイオフィルムの性質を踏まえた治療が予後改善につながると考える。

注射用カルバペネム系抗菌薬であるドリペネム（DRPM）はカルバペネム系抗菌薬のなかでも抗菌活性が強い薬剤であるが，今までヒト膵組織への移行性に関する報告はない。重症急性膵炎に対する抗菌薬として，今回，我々はDRPMの膵組織への移行性に関する検討を行った。

DRPM 0.5g点滴静注し，点滴開始1時間後に採取した6例において，血液，膵組織を採取し，血清中，膵組織内のDRPMの濃度を測定した。膵組織内濃度は0.58～5.39𝜇g/g，血清中濃度は15.7～34.1𝜇g/mLであった。また，膵組織内濃度/血清中濃度の比は0.02～0.24であった。

DRPMは十分な膵組織移行性があり，急性膵炎における膵感染の制御に有効な選択肢として期待できると考えられた。

レボフロキサシン（levofloxacin: LVFX）はpharmacokinetics-pharmacodynamics理論を踏まえた国内初の1日1回投与の注射用レスピラトリーキノロン系抗菌薬で，グラム陽性菌，グラム陰性菌及び非定型病原体に対する幅広い抗菌スペクトルを有する薬剤である。これまでに，LVFXの医療・介護関連肺炎（nursing and healthcare associated pneumonia: NHCAP）に対する有効性や安全性を前方視的に検討した報告はない。今回，医療・介護関連肺炎（治療区分B群およびC群，C群は他の抗菌薬併用可）を対象として，LVFXの有効性および安全性を検討した。NHCAP症例に注射用LVFXを1日1回連日投与し，投与後の臨床症状，炎症所見，胸部X線写真所見などを総合的に評価し，LVFX投与終了時の臨床効果を判定した。62例が登録（平均年齢は81.2歳，男女比40/22）され，全例で安全性を解析し，有効性解析可能症例は54例であった。有効性が解析可能であった54例のLVFXの有効率は85.2%であり，NHCAPの治療区分別の有効率はB群81.8%，C群90.5%であった。A-DROP分類による肺炎の重症度別の有効率は軽症100%，中等症86.7%，重症/超重症77.8%であった。LVFXと因果関係が否定できない有害事象は9例（肝機能障害2例，腎機能障害6例，血小板減少1例）で認められたが，肝機能障害および腎機能障害はいずれも軽度（ALT基準値上限の2倍以上上昇1件；スルバクタム/アンピシリン併用例）であり，LVFXは治療終了時まで投与が継続され，これらの異常値はLVFXによる治療終了後速やかに正常化した。また，血小板減少を認めた1例ではLVFXの投与を中止し，その後は軽快した。

LVFXはNHCAP B群およびC群に対して有効な薬剤と考えられ，NHCAPの有用な治療の選択枝となり得ると考えられた。

The objective of this study was to predict the clinical bacteriological efficacy of antibiotics and to examine the pharmacodynamics (PD) characteristics of antibiotics against bacterial strains using a mechanism-based pharmacokinetic pharmacodynamics (PK-PD) modeling developed on the basis of interaction between drug concentrations and antibacterial activities.

Dynamic PD parameters (ε, γ, EC₅₀) and growth rate of organisms (λ) were obtained from in vitro time-kill profile data of oral antibiotics, tebipenem pivoxil (TBPM-PI) and cefditoren pivoxil (CDTR-PI) against Streptococcus pneumoniae or Haemophilus influenze. PD characteristics of both drugs against S. pneumoniae or H. influenzae were examined, which indicated TBPM was concentration dependent as well as time-dependent, and CDTR was mainly time-dependent to exhibit their bactericidal activities. Next, we simulated TBPM and CDTR concentrations in plasma after oral administration according to the dosage regimen of each drug specified in package insert, using population pharmacokinetic parameters of both drugs in pediatric patients with infections. In addition, changes in viable in vivo bacterial counts in humans were simulated using dynamic PD parameters and mean plasma concentrations of each drug. As a result, simulated profile of viable counts of S. pneumoniae and H. influenzae were well corresponding to the bacteriological efficacy results in clinical double-blinded comparative study of TBPM-PI and CDTR-PI in oral administration to pediatric patients with acute otitis media.

As mentioned in the above, it was considered to be possible to clarify the PD characteristics of TBPM and CDTR against each bacterial strain using the mechanism-based PK-PD model developed on the basis of interaction between drug concentrations and antibacterial activities, and to estimate the clinical bacteriological efficacy of those drugs.

Population pharmacokinetic analysis was conducted on cefditoren pivoxil (CDTR-PI), a third generation oral antibiotic to evaluate the effect of covariates on pharmacokinetic parameters. Plasma concentrations of cefditoren (CDTR, total number of sampling points: 2864) obtained from healthy adult subjects, elderlies, and subjects with renal dysfunction (287 subjects) after CDTR-PI administration as well as demographic data of those subjects were used for analysis. We conducted the population pharmacokinetic analysis of CDTR-PI using a nonlinear mixed effects modeling (NONMEM) method. A one-compartment model with a first-order absorption and lag time fitted well to plasma concentration-time curve for CDTR.

The subject covariate significantly affecting pharmacokinetic parameters of CDTR-PI was demonstrated by population pharmacokinetic analysis. The absorption rate constant (ka: hr^-1) of CDTR-PI decreased with age, total clearance adjusted by bioavailability (CL/F: L/hr/kg) increased with increasing creatinine clearance adjusted by body weight (Ccr: mL/min/kg) and volume of distribution adjusted by bioavailability (Vd/F: L/kg) decreased with increasing body weight (WT: kg). In addition, the lag time (Tlag: hr) depends on formulation (tablet or granule) of CDTR-PI and the absorption lag time of the tablet was longer than that of the granule.

We could obtain the population mean parameters of CDTR-PI together with interindividual variability and intraindividual residual variability after oral administration of CDTR-PI to adult subjects. In the future, this information will enable us to simulate the plasma concentrations of CDTR in subjects with various demographic backgrounds, which contributes to future examination of the efficacy and safety of CDTR-PI.