Persistent severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection in immunocompromised patients (ICPs), particularly those with hematological malignancies receiving immunosuppressive therapies, presents serious clinical and public health challenges. This review summarizes key findings from our recent clinical and basic virological investigations into prolonged infections in this vulnerable population. Prolonged PCR positivity and the presence of infectious virus were occasionally observed, particularly among patients with profound immunosuppression. Marked depletion of CD4⁺T cells and exposure to chemotherapeutic regimens involving bendamustine and anti-CD20 antibodies were strongly associated with impaired viral clearance. Among ICPs with antiviral treatment failure, sequencing analysis of viral isolates revealed mutations in the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) gene that are associated with reduced susceptibility to remdesivir. By using recombinant viruses, we demonstrated that while these mutations induced antiviral resistance, they also reduced viral replication efficiency and pathogenicity, suggesting an inherent fitness cost. Persistent infections were characterized by high levels of intra-host genetic diversity, reflecting ongoing viral evolution under selective pressure. Additionally, co-infections with opportunistic pathogens, including cytomegalovirus, were more commonly observed in ICPs than in immunocompetent individuals, complicating clinical management. These findings underscore the need for individualized clinical approaches for ICPs, incorporating close immunological monitoring, rational use of combination antiviral therapies, and adapted vaccination strategies. A comprehensive understanding of the interplay between host immune dysfunction, antiviral resistance, and viral evolution is essential for improving patient outcomes and limiting the emergence of resistant variants in immunocompromised populations.

未知の感染症と対峙しなければならない危機的状況下では，原因微生物に対する免疫獲得状況を個人または集団として正確かつ迅速に把握することが求められる。COVID-19パンデミックでの抗体評価は，従来の方法と同様に，静脈より採血した血液が測定試料として用いられてきたが，静脈採血は，採血技術保有者，採血場所，採血容器が必要となる。また，採血を行うためには，採血者と被採血者との物理的接触機会と，一定の採血時間の確保が必要なため，パンデミックでは感染リスクを伴う作業となる。これらは，大規模に抗体を評価するうえでの障壁となり，被評価者を限定してしまう。今回我々は，全血でも評価可能であり，バイオセーフティーレベルを落として扱えるシュードタイプウイルスを用いた中和抗体評価法（CRNT法：chemiluminescent reduction neutralizing test）を利用して，指先微量全血から中和活性評価までの一連のシステム構築に取り組み，安価，保管・輸送の簡便性，長期間の安定性から，指先全血を濾紙に吸収させた乾燥血液を用いた評価が最適と考えた。実際に，ワクチン接種者の協力を得て，指先全血をスタンプ法により採血用濾紙に吸着させたのち，溶媒に濾紙乾燥血液を溶出させることで，中和活性を評価できることを見出し，血清での中和活性値と高い相関性を確認した。数種類の濾紙を比較しつつ変異株に対する評価も行い，時間および温度安定性を確認するなど，採血から測定までの一連のプロセスの条件の最適化を行った。指先採血は，簡便かつ感染リスクを下げられる方法として，新興感染症で必ず課題となる免疫獲得状況を広く知るための安全な手段につながり，ワクチン接種が必要な対象者の選定や最適な接種時期の計画立案など，ワクチン予防効果不透明性の課題を克服できるとともに，今後の様々な微生物へのワクチン接種計画にも応用の可能性が開ける。

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は，日本で最も検出されている薬剤耐性菌である。MRSAは皮膚や鼻腔内に常在菌として存在することがあり，免疫機能が低下した患者では肺炎や血流感染症などの重症感染症を引き起こす。MRSAは血流感染症の原因菌として最も検出される薬剤耐性菌であるが，感染制御や抗菌薬適性使用の推進によって検出率は低下傾向である。一方で，医療機関だけでなく市中でも伝播する市中関連MRSA（CA-MRSA）が出現し，10年以上前から世界的な問題となっている。北米を中心とした海外では，panton valentine leukocidin（PVL）を産生して壊死性肺炎などの重症な病態を引き起こすUSA-300がCA-MRSAとして問題になっているが，日本ではPVL陽性CA-MRSAの割合は少ない。また，CA-MRSAはβラクタム系以外の抗菌薬に感性を示すという従来の医療関連型MRSA（HA-MRSA）とは異なる特徴がある。MRSA血流感染症は死亡率の高い感染症であり，CA-MRSAによる血流感染症では感性を示す抗菌薬と抗MRSA薬の併用療法が治療の選択肢になる可能性がある。ただし，抗菌薬の適正使用という観点からは，抗MRSA薬に併用する薬剤が検出されたMRSAに感性を示すことを確認してから使用することが望ましい。現在では，質量分析（MALDI-TOF/MS）や全自動遺伝子検査機器を使用することで，従来法である培養検査よりも迅速にMRSAを同定することが可能となっているが，CA-MRSAが感性を示す薬剤に対する耐性の有無までは検出できないという問題点がある。近年では次世代シーケンサー（NGS）の登場によって，以前よりも迅速かつ簡便にwhole-genome sequencing（WGS）を実施することが可能になった。WGSのデータを使用すれば，網羅的な薬剤耐性遺伝子の検出だけでなく遺伝子タイプの同定や病原遺伝子の同定など多くの情報を得られるため，CA-MRSA血流感染症では有用な微生物検査になると考えられる。一方で，現時点ではルーチンの微生物検査として実施するには多くの課題があり，WGSによるMRSA血流感染症の治療薬確立のために向けて，WGSによる薬剤耐性遺伝子の検出および薬剤感受性試験との比較などさまざまな検証を行うことが重要である。

昨今，新型コロナウイルスが猛威を振るっているが，細菌感染症においては薬剤耐性菌が世界的な問題となっている。細菌感染症の治療薬である抗菌薬の評価は，従来人工培地を用いて行われてきた。一方で，人工培地を用いた評価と生体内での活性には乖離があることも知られている。このことは，これまで無効とされてきた化合物群にも生体内では効果があるものが含まれている可能性を示している。すなわち，ヒト生体内に近い条件で薬物の評価ができれば，この乖離を減らし，より正確な評価が可能となる。生体内に近い評価法として，動物実験がある。しかしながら，実験動物を用いた場合，種差の問題に加え倫理的な問題が生じる。そこで，近年ヒト由来の培養細胞を3次元構築した3次元ヒト組織モデルが注目されている。本モデルは，種差，倫理の問題がないことに加え，通常の人工培地や単層の培養細胞を用いた実験よりも生体内に近い。このモデルを用いて感染症をin vitroで再現し，感染モデルを用いて治療薬の評価をすることにより，ヒトの生体内に近い環境条件下で薬物の評価をすることができると考えられる。本稿では，3次元組織モデルの特徴や作成法に加え，我々が現在行っている呼吸器感染症起炎菌の感染モデルや今後の展望についてまとめる。

カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（CRE）の世界的な蔓延とCRE感染症の高い死亡率は，感染症治療において深刻な問題となっている。CREは様々な抗菌薬に耐性を獲得した多剤耐性菌であり，保有する耐性遺伝子や抗菌薬感受性には地域性がある。CRE感染症の治療には主に抗菌薬併用療法が実施されるが，有効性が期待されるコリスチン（CL）やチゲサイクリン（TGC）には副反応などが懸念される。近年，CREに対して単剤で有効性を示す新規抗菌薬が開発されているが，これらが日本で承認されるまでには時間が必要である。しばらくの間は，既存の抗菌薬でCRE感染症を治療しなければならず，そのためには無効なものを如何に増強して有効なものにできるかが課題である。したがって，CLおよびTGCを使用しない併用療法を検討することは，今後のCRE感染症の治療指針の確立に重要である。

臨床現場において血流感染症の判定には，血液培養ボトルによる菌の培養は必要不可欠な検査である。一方で，血液培養ボトル陽性から菌種同定までにはタイムラグがあり，迅速診断が必要な血流感染症の症例では懸念が残る。とりわけ，発熱性好中球減少症の例では，血液培養が陰性であることも多い上，タイムラグにより予後不良になりやすい。近年，新しい次世代シーケンサーとして，ノート型PCにUSBポートで接続が可能なナノポア型シーケンサーMinION^TMが開発された。今回，発熱性好中球減少症の起因菌診断に，今後MinIONシーケンスが有用か検証した。

方法は，血液培養ボトルからゲノムDNAを抽出・調整した後，ゲノムDNAにバーコードを付加した。バーコード付加後のDNA溶液を，PCに接続しているMinION^TMフローセルに滴下した。PC内のMinKNOWを起動させ，フローセルに添加した溶液中のDNA情報を記号化した。記号化されたデータを，Epi2MEにて解析し，既存データから最も相同性の高い菌種を同定結果とし，既存の菌種同定法の結果と比較した。

また，同時にESBL関連遺伝子が検出可能かも検証した。結果，グラム陰性菌は，MALDI-TOF MS, 16S rRNAシーケンスの結果と100%一致となった。一方で，グラム陽性菌は60%程度の一致率であり，とりわけStaphylococcus aureus, Staphylococcus capraeの一致率が低かった。ESBL関連遺伝子は2検体で検出され，Disk法による判定と一致した。

MInIONシークエンスは，通常煩雑かつ時間経過がかかる次世代型シーケンサーをポータブル化し，その解析・菌種同定まで短時間かつ簡易的な手技で可能にした技術である。本研究では，血液培養ボトル陽性となった時点から，6時間程度で菌名同定まで判定可能であり，グラム陰性菌単菌種に関しては感度100%と良好な結果を示したことから，MALDI-TOF MSや16S rRNAシーケンスと比較して，グラム陰性菌の血流感染症診断の新たな診断技術として可能性が見出された。一方，グラム陽性菌では同様の手法での感度は低く，DNA抽出方法に関して改善の余地も残した。今後，上記問題点を解決し，発熱性好中球減少症に対するMinIONシーケンスの可能性に関して検証を続ける。

近年，日本を含めた東・東南アジアを中心として，高粘稠性のKlebsiella pneumoniae（hvKP）が臨床上問題となっている。本菌の高病原性には，莢膜多糖合成遺伝子であるregulator of mucoid phenotype A（rmpA）等の働きによる莢膜多糖の過剰産生が関与している。今までhvKPの高病原性のメカニズムに関する研究は数多くされてきているが，抗病原性療法に焦点をあてた研究はない。我々は，hvKPの高粘稠性を抑制することができる薬剤を既存の抗菌薬の中から探索した。結果，リファンピシン（RFP）に強い粘稠性抑制作用があることを発見した。またRFPは莢膜の厚さを減少させ，さらにrmpAを中心とした莢膜関連遺伝子の転写を抑制することが判明した。以上のことから，リファンピシンが本菌による難治性感染症に対する治療薬として役立つ可能性があることが示唆された。

低体温療法は虚血に伴う脳への障害を抑制可能な数少ない治療法の一つである。低体温療法中には原疾患の治療の他にも合併症の予防・治療目的で数多くの薬物が投与される。

低体温療法中に薬物の血漿中濃度の上昇など薬物の体内動態が変化するとの報告があるが，その詳細なメカニズムは解明されておらず，薬物の投与最適化のためには薬物動態変動要因の解明が必要となる。筆者らは低体温モデルラットを用いた実験系より低体温時における薬物の体内動態を評価してきた。また，各種in vitroおよびin situ実験系より低体温が薬物の体内動態に及ぼす影響を分離評価している。本稿では，低体温時における薬物の体内動態変動要因についてこれまでに解明された部分を概説する。

インフルエンザA・B型ウイルスや一部のパラミクソウイルスは，ウイルス受容体であるシアル酸を糖鎖末端から切断する酵素「シアリダーゼ」を持つ。ウイルスの感染細胞上には，ウイルス由来のシアリダーゼが豊富に発現する。筆者らが開発したシアリダーゼ蛍光イメージング剤「BTP3-Neu5Ac」は，シアリダーゼ活性を組織化学的に蛍光イメージングする。BTP3-Neu5Acは，特異的抗体や細胞の固定化操作を必要とせずに，ウイルスや感染細胞を簡便迅速に蛍光イメージングできる。インフルエンザ治療薬であるNeuraminidase（NA）阻害薬をBTP3-Neu5Acと併用することで，薬剤耐性インフルエンザウイルスの感染細胞を選択的に蛍光イメージングして，薬剤耐性ウイルス株を高効率に単離することができる。本稿では，BTP3-Neu5Acを利用した，ウイルスの蛍光イメージングと薬剤耐性ウイルスの検出分離法への応用について概説する。

カルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）感染症は，感染症治療において極めて重要な抗菌薬であるカルバペネム系薬に耐性を示す腸内細菌科（肺炎桿菌や大腸菌など）による感染症であり，その致死率の高さと世界的規模で増加傾向にあることが問題視されている。CREの多くはカルバペネマーゼを産生することで耐性化するが，その耐性遺伝子は各国で地域性があり，検出方法もそれぞれ特有である。カルバペネマーゼ産生菌の中には一部のカルバペネムに感性を示すものもあり，臨床現場で見逃される危険がある。一方，カルバペネマーゼ非産生菌の中からCREが分離されることもあり，注意が必要である。これらCREの特徴とその問題点を理解することは，感染制御や適切な抗菌薬使用のためにも重要である。

感染症の病態は，「宿主–病原体–抗微生物薬」の相互関係の上に成立している。昨今の患者背景の多様化や薬剤耐性菌の蔓延などによって，たとえ適切な抗菌薬の投与が行われたとしても治療に難渋するような，重症・難治性感染症に遭遇する機会が増している。また医療の進歩や優れた抗菌薬の登場にも関わらず，本邦の肺炎死亡率は年々増加し，現在は死因の第3位となったことはいうまでもない。抗菌薬のみに依存した従来の治療戦略は飽和状態にあると思われ，この状況を打開する新治療戦略の確立が急務である。本稿では，非抗菌薬治療の感染症克服における可能性について，特にマクロライド系薬とToll様受容体作動薬に焦点をあて，その抗感染症作用についての知見を概説する。