ペニシリン，ストレプトマイシンあるいはエバーメクチン等をはじめとする微生物の生産する天然化合物は医薬，動物薬，農薬等の分野で大きな社会貢献を果たしてきた。これらの生産微生物である放線菌や糸状菌は，その培養液に多様な二次代謝産物を生産することで知られており，これまでに様々な生物活性物質を求めて探索研究がなされてきた。

北里大学　大村創薬グループではこれまでに類縁体を含めて約500の新規化合物を発見してきた。これら生産菌株と探索研究の過程で既知物質と同定された物質の生産菌も含めて北里微生物資源ライブラリーと称し長期保存法により保存してきた。

これら保存菌株の復元培養液と新鮮分離株の培養液から，生産化合物の物理化学的性質，すなわちLC/UVやLC/MSなどを解析し，データベースと照合し，新規と予測された物質の単離精製を進めた。本アプローチをPhysicochemical screeningと称し2011年から現在までに類縁体も含めて35の化合物を発見した。その後，学内外との共同研究により何らかの生物活性を見出している。

ストレプトマイシンの生産菌として凍結乾燥法によって43年間保存されてきたStreptomyces griseus OS-3601株の培養液から，微生物由来では極めて珍しいイミニウムを含む化合物イミニマイシンAを発見した。また，西表島で採取したキンギンソウの根から分離した希少放線菌Polymorphospora rubra K07-0510の培養液から1分子のトレハロースに2分子のアンジェリカ酸が結合したトレハンジェリンを発見した。本化合物は，細胞保護作用やコラーゲン促進活性等が見出され応用研究に発展している。

我々の結果は，微生物の多様な二次代謝産物生産能力を生かしきれていないことを示している。

筆者は，2006年度（平成18年度）「微生物が生産する新規生理活性物質の開拓とケミカルバイオロジー研究」で「住木・梅澤記念賞」を受賞した。本年（2018年）で，12年の歳月が流れようとしている。

12といえば，干支，月，時間など多くのものの区切りの数でもある。この度，本総説に執筆機会を頂戴したのも大切な縁である。そこで本稿では，受賞後の研究の中から著者らが発見した新規抗生物質（抗細菌薬，抗真菌薬）を抜粋して紹介するとともに，本稿にも関連の深い新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア（2017–2021）」について紹介する。

アミノ酸発酵に代表されるように，日本では微生物が持つ代謝活性を物造りに有効活用してきた。古くは望む代謝活性を持つ微生物のスクリーニングが主であったが，近年はメタゲノムも含めゲノム情報からのアプローチが可能となった。筆者は本手法を用い，一次代謝ではメナキノンやペプチドグリカンの新規生合成経路を発見し，二次代謝では放線菌や糸状菌が生産する生理活性物質の詳細な生合成機構の解明を行ってきた。さらに前者では新規経路特異的阻害剤の探索による抗ピロリ菌剤への展開，後者では半合成に適した生合成中間体蓄積株の育種と応用へも発展させてきた。本総説では，これらの詳細について紹介する。

Streptomyces avermitilis が生産するavermectinはヒトならびに動物の駆虫薬として広く利用されている。20世紀末にavermectin生合成遺伝子群の配列解析を完了した後，生産菌のゲノム解析を行う機会を得た。Streptomyces 属の放線菌は多種多様な生物活性を有する2次代謝産物を生産する微生物として，また主要な医薬品などの生産菌として産業上極めて重要な微生物であるため，そのゲノム解析結果は多くの情報が得られるものと期待された。S. avermitilis のゲノムは原核細胞生物の中では極めて大きいこと（9,025,608塩基対，7,574の遺伝子），さらに原核細胞生物にもかかわらずその染色体は真核細胞生物と同じ線状構造である。また，ゲノム上には当初の予想を越える数の2次代謝産物の生合成遺伝子群（少なくとも30種以上）が配置していることが明らかとなったが，これらの多くは休眠状態であった。ゲノム上のそれぞれの遺伝子産物の推定される機能および配置から生育などの必須な遺伝子は線状染色体の中央のおよそ6.5 Mbの領域に配置しており，染色体の両末端には非必須遺伝子（2次代謝物質生合成遺伝子群を含む）が配置していることが明らかとなった。本菌はavermectinの工業的な生産菌として利用されており，物質生産のための本質的な機能を有している生物と考えられるため，本菌の物質生成能力を利用した異種の2次代謝産物生合成遺伝子群の発現系を構築することを計画した。この目的のため，内在性の主生産物の生合成遺伝子群の除去はもちろんのこと染色体両末端の非必須領域を欠失および編集を行い，野生株のゲノムのおよそ80%の大きさの組換え株を作製した（S. avermitilis SUKA; Special Use Kitasato Actinomycetales）。得られたゲノム縮小株を用いてこれまで40種以上の異種2次代謝産物生合成遺伝子群の導入ならびに発現に成功した。多くの場合物質生産が認められ，さらにはそれらの生産量は元株の生産菌よりも多い場合が複数観察された。また，休眠状態の生合成遺伝子群を上記のゲノム縮小株に導入させることによって導入した遺伝子群が覚醒し，物質生産が開始した例も数例確認された。一方，放線菌を含む原核細胞生物からは植物で見出されるテルペン化合物の生産は極めて少ないが，生物情報学的なテルペン合成酵素の解析によって，公的データーベースの原核細胞生物起原から多くのテルペン合成酵素の候補を見出し，最終的に上記のゲノム縮小株を用いて強制的に発現させ，13種の新規な骨格を有するテルペン化合物を発見するに至った。このように上記のゲノム縮小株は異種2次代謝生合成遺伝子群の発現に極めて有用であることが確認されたため，リボソーム翻訳系翻訳後修飾ペプチド（RiPPs）化合物であるprethioviridamideについてその生合成遺伝子の編集によって35種のアミノ酸置換型誘導体の創製法を開発した。得られたアミノ酸置換体のいくつかは元の化合物よりも生物活性が上昇していた。一方，多様な生物活性を有する大環状ラクトン化合物の生合成遺伝子群はポリケチド合成酵素遺伝子を含むため60 kbpあるいはそれ以上の大きさからなるものが多い。我々はこのような巨大な生合成遺伝子群を上記のゲノム縮小株に安定に導入および発現させる系を開発した。この系を用いてrapamycinのポリケチド合成酵素遺伝子の編集を行い，種々の非天然型の誘導体を生産させることに成功した。このように上記のゲノム縮小株を用いた異種発現系は，非天然型の誘導体を創製する新たな革新的技術として有用であることが確認されるとともに今後の創薬展開にも多いに期待されるものと思われる。

高齢化に伴いわが国でも罹患率が急上昇している去勢抵抗性前立腺がんの治療薬シードのスクリーニングから放線菌が生産する新規化合物アンタルライドを発見した。アンタルライドは第2世代のアンドロゲン受容体（AR）アンタゴニストであるエンザルタミド耐性ARに対してもアンタゴニスト活性を示し，耐性を克服できる可能性を示唆した。一方，Bcl-2/Bcl-xLが過剰発現することでアポトーシスに耐性となったがんに対する制がん剤シードとして，放線菌培養液からインセドニンを発見した。インセドニンは脂肪酸合成に関わる酵素を阻害することで，アポトーシス耐性を克服する作用があることを明らかにした。また，がんと密接に関係があると考えられているオートファジーの制御物質を微生物培養液から探索し，キサントフモールを単離した。さらにキサントフモールがValosin-containing protein阻害を介してオートファジーを阻害していることを明らかにした。一方，ヒトがんでその変異が観察されているβカテニンを標的とした制がん剤シードの探索を行い，メタシクロプロジギオシン（mcPG）やノナクチンなどに目的の活性を見出した。このことから，ミトコンドリアを標的とすることがβカテニン突然変異を有するがん細胞にとって潜在的な化学療法戦略であることを示唆している。