A review of the history of research and development of, semisynthetic penicillins shows that studies aimed at development of oral preparations broadening of the spectrum of antimicrobial activity and development of compounds active against resistant Staphylococci, by chemical modifications of 6-aminopenicillanic acid with different radicals attached to the free amino gtoup at the 6-position of the acid have yielded a variety of new compounds. In-recent years, however, efforts have largely been directed to development of compounds with pronounced usefulness in the treatment of infections by Gram-negative bacilli because of the transfigurations of principal pathogens.
Pivmecillinam is a semisynthetic penicillin with profound activity specifically against Gramnegative bacilli, developed by LUND et al.1) in 1972 for oral administration.
Laboratory and clinical evaluations of this new antibiotic were reported at the Symposium on Pivmecillinam on the occasion of the 24th Congress of the Japan Society of Chemotherapy2) in 1976, where the drug was characterized as follows:
1) It is effective by oral administration in infections with Gram-negative bacilli such as E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, or Proteus (including indole-positive species).
2) It is remarkably active against E. coli and is effective even against those E. coli strains resistant to ampicillin (ABPC) andjor amoxicillin (AMPC).
3) In general clinical trials, treatment with the drug even in doses of as low as 150-200mg (potency) per day unfailingly produced satisfactory clinical responses in patients with simple urinary tract infections. The drug is well tolerated and virtually devoid of adverse effects.
4) The usual single doses being relatively low, it can be supplied in the form of small tablets which are easy to swallow.
Our previous clinical experience with pivmecillinam in urinary tract infections yielded similar conclusions.3)
In order to evaluate the efficacy, usefulness and safety of pivmecillinam (PMPC) in the treatment of patients with acute simple cystitis we performed a double-blind clinical study on the drug using as control nalidixic acid (NA), an established drug frequently used with proven usefulness for this condition.

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日常, 一般外科領域で遭遇する急性腹膜炎は, 専ら消化管穿孔性腹膜炎や消化管手術後に発生する縫合不全症であり, 治療方針はあくまで手術療法 (感染病巣の除去とドレナジ) が第1義的ではあつてもり腹膜炎のもつ全身性感染性疾患に対する補助化学療法は, きわめて重要であることは論を待たない。急性腹膜炎が進展すると, しばしば細菌性ションクをきたし, 肝, 腎不全, さらにはショック肺等をきたし, 生命を脅かすことが少なくない。化学療法は, 化膿巣の拡大を防止し, 中毒症状を緩和し, 全身感染を予防することによっで, こういった障害を防止することにあり, 抗生物質の選択に当つては, 高い抗菌性のもつ低毒性で副作用が少なく, しかも抗薗スペクトルの広いものが要求される。その点, SB-PCはグラム陽性菌群からグラム陰性菌群にわだつて広範囲抗菌スペクトルをもち, 特に難治性感染症とされるグラゑ陰性桿菌の中でも緑臨菌や変形菌に対して強い抗菌作用をもつていると報告されており1) 最近, 我々は, 消化器外科領域において経験した急性腹膜炎症例にSulbenicillin (SB-PC) を使用する機会を得たので, その概要を報告する。

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硫酸ペプレオマイシン (以下NK631と略す) は, ブレオマイシン (以下BLMと略す) の誘導体で, ブレオマイシン酸のカルボン酸とN-(3-アミノプロピル)-α-フェネチルアミンの1級アミノ基を脱水縮合した下記の構造をもつ硫酸塩である (Fig.1) 。
NK631は, 約300種のBLMの誘導体の中から制癌活性, 臓器分布性, 肺毒性等の諸点から選択された新らしいBLMのlっであり1, 2), BLMに比較して, マウス・エールリッヒ癌 (固型癌), ラット化学発癌・扁平上皮癌・胃癌等に対する制癌力, HeLaS₃細胞に対する阻止率等において勝り, また, BLMの臨床使用上の制限因子となつている肺毒性が低く (肺線維化の程度は, マウスの実験系でBLMの1/4), 皮膚, 肺, 胃, 腫瘍等の諸臓器内濃度分布が高いこと等から, その臨床応用にさいして, 有用性が期待される物質である。
著者らは, NK631について, マウス, ラットおよび犬における急性毒性を検討したので, 報告する。

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基礎的実験において, 制癌性, 臓器分布性, 肺毒性等た部いて, ブレオマイシン (以下BLM) より優れているペプレオマイシン1)(以下NK631) につい実は, 前報の急性毒性2) をはじあ, 種々の角度から, その毒性が検討されているが, 本報では, このうちラットを用いた亜急性毒性試験と, 投与終了後5週間の回復試験を実施したので, そめ結果を報告する

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酸ペプレオマイシン (以下NK631と略す) は, 主として扁平上皮癌の治療に用いられているブレオマイシン (以下BLMと略す) の誘導体で, 固型癌に対する制癌力や培養細胞 (HeLa S3細胞) に対する阻止率が強く, また, マウスにおける肺の線維化がBLMより弱く, かつ組織分布性に特徴をもち, その臨床有効性が期待されている。
著者らは, すでにBLMの毒性実験としてNK631の雄性ビーグル犬における亜急性毒性 (90回連続筋肉内投与・日曜同を除く毎日) および油性ブレオマイシンの慢性毒性1)(180回連続筋肉内投与, 毎日) について報告した。
今回, NK631を雄性および雌性ビーグル犬に30回連続筋肉内投与した亜急性毒性を検討し, さらに5週間の休薬による回復性と, その毒性の雌雄差の有無を検討したので報告する。

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癌剤ブレオマィシン (以下BLMと略す) の誘導体であるペプレオマイシン (以下NK631と略す) の毒性研究は, ラットを用いた急性1) および亜急性2) 毒性試験等について種々の角度から検討されている。本報では, ラット慢性毒性試験と投与終了後5週間の休薬日を設けた回復性試験をおこなつたので, その結果を報告する

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酸ブレオマイシン (以下BLMと略す) は, 1962年, 梅沢ら1) によつて発見され, 市川らによつて扁平上皮癌に著効を示すことが確認された。さらに, 悪性リンパ腫等に有効なことが示され, また, 造血器, 生殖器, 消化器に対する障害がなく, 広く臨床に用いられている抗腫瘍性抗生物質である。しかし, 副作用として, 時に致死的ともなる肺線維症が報告され, 使用量, 使用期間の制限因子となつている。
硫酸ペプレオマイシン (以下NK 631と略す) は, このBLMの新らしい誘導体であり, 3- [(S)-1-Phenylethylamino] propylamino bleomycinの構造をもつ。松田ら2), 海老原ら3) が示すようにNK 631のマウスに対する肺線維症の程度は, BLMの1/4であつた。また培養細胞 (HeLa S3細胞), 各種動物実験腫瘍に対する増殖抑制効果は, BLMにくらべ強く3), 組織内濃度がBLMにくらべ高い4) ことから, その臨床における有用性が期待されている。
NK 631の毒性研究については, マウス, ラットおよび犬における急性毒性試験5), ラットにおける亜急性6), 慢性毒性試験7), およびビーグル犬における亜急性8), 慢性毒性試験9) が伊藤, 坪崎らによっておこなわれた。我々は主として肺に対する毒性を観察するためにSCHAEPPI等10) の方法に準じて, NK 631およびBLMの比較的高用量を雄性ビーグル犬に4日に1度, 総計11回, 前肢静脈内に投与し, その毒性を種々の観点から比較検討したので, 報告する。

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Pepleomycin (以下NK631と略す) は, Bleomycin (以下BLMと略す) の末端アミンを変えた約300のBLM誘導体から選ばれた新規な化合物で, 3- [(S)-1'-Phenylethylamino] propylaminobleomycinの構造をもっ。
NK631の特徴は, BLMにくらべて, マウスの肺毒性試験1, 2) で肺線維化の程度および発生頻度とも低い点にあり, そのマウス・ラットの分布実験3) でほ, BLM以上に肺, 皮膚などに高濃度分布する一方, リンパ移行性もよく, 今までBLMが検出できなかつた腺組織の一部 (胃, 前立腺など) にも, わずかながら分布する点である。塔種の動物実験2) での抗腫瘍作用においても, BLMと同等またはそれ以上の活性を示している。
今回, われわれは, これらの特徴をもっNK631について, 安全性評価の一環として特殊毒性試験, すなわち, ウサギ, モルモットにおける抗原性試験, 免疫抑制作用としてマウスにおける遅延型皮膚反応試験, 局所刺激性試験としてウサギにおける眼粘膜刺激試験, およびSalmonella typhinmurium strain TA 100, TA 98を用いた突然変異誘発試験を検討したので報告する

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1962年, 梅沢, 等1) によつて発見されたブレオマイシン (以下BLM) は, 墓礎的研究をへで, 1965年はじめて市川, 等2) によつて臨床研究がおこなわれ, 陰茎癌に著るしい効果がみいだされた。その後, BLMは過去10年間の間に, 皮膚, 頭頚部, 口腔等の扁平上皮癌, ホジキン病, 睾丸腫瘍等に単独または併用によつて, 秀れた効果を発揮し, 固型癌の化学療法の治療体系の中に, 確固たる立殿確立した。BLMの臨床的研究は, 国の内外で広くおこなわれたが, その結果, 種々の扁平上皮癌, 睾丸腫瘍等の有効疾患, 投与方法, 併用療法について, 数多くの知見が得られたが, 薬剤の安全性の面からみると, BLMは多くの他の制癌剤と異なって, 骨髄毒性, 免疫抑制を示さない特徴をもっとともに, 肺に対する毒性が注目され, 高頻度ではないが, 時に致死的な副作用ともなる肺の線維症は, BLMの臨床使用上の1つの制限因子として, 臨床家の注目を集めた。
梅沢, 等は3), BLMの研究の初期において, そのマウスの生体内分布性を抗菌活性および, 放射活性の両面から詳細に検討して, 抗腫瘍性をもつ物質の生体内分布の研究によつて, それが, 臨床応用されたばあいの有効性, 毒性の標的臓器を推定しうる方法論を確立した。それは, 「物質が高濃度に分布し, 分解を受けにくいか, 活性化を受けやすい腫瘍または臓器組織には有効性または毒性を発現する」と要約される。一方, 臨床研究の進行と平行しておこなわれたBLMの化学, 生化学, 発酵工学的研究の進歩によつて, 約300種に及ぶ末端アミンを異にする誘導体がつくられた。
我々は4), これらの物質を梅沢の方法論にしたがつて, 従来のBLMと比較して,(1) BLMと同じ制癌スペクトルであるが, 抗腫瘍力が強い,(2) BLMより制癌スペクトルの拡大のあるもの,(3) 生体内分布に特徴をもつ,(4) 肺毒性が減少しているもの等を目標として選択をおこなつた。
第1次スクリーニングにおいては, 抗菌, 抗腫瘍性 (HeLa S₃細胞培養, マウスエールリッヒ腹水および固型癌) マウスを用いる臓器分布およびマウスを用いる肺線維化能について検討した。1次スクリーニングで選抜さ物質の中には, ラットAH66, AH66F, マウスL1210移植癌について検討したものもある。
2次評価においては, 特定臓器の癌への有効性を検討することを主とし, 動物移植癌では代用し得ない癌においては, 実験方法および評価の困難性, 充分な動物数を得られない等の制約があるが, 動物自然発生腫瘍および, 化学発癌腫瘍を用いて検討した。
本報告においては, 上記の方法によつて選抜した硫酸ペプレオマイシン (以下NK631と略) の諸性状について, 同時におこなったBLMの成績と対比して報告する。
NK631の構造は, Fig.1に示すとおりである。

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硫酸ペプレオマイシン (以下NK631と略す) は, ブレオマイシン似下BLMと略す) の末端アミン部分を種種変化させてつくられたBLM誘導体から選ばれた新規な化合物で, 3- [(S)-1'-Phenyl-ethylalninolpropylaminobleomycinの構造をもつ。
本物質は, 基礎的研究において, 従来のBLMに比較して, 低肺毒性であること, 抗腫瘍性が同等またはそれ以上の活性を示すこと, 制癌スペクトルの拡大および生体内分布に特異性をもつことの諸点を目標としておこなわれたスクリーニングによって選択された。
海老原等1) が報告したように, NK631は肺毒性に関して, マウスを用いる実験において肺線維化の頻度および程度がBLMに比較して1/3および1/4に減じた低肺毒性の物質であった。また, 抗腫瘍活性は動物の移植癌, 化学発癌系においてBLMと同様のスペクトルの範囲にあるものにおいては同等またはそれ以上であり, さらにBLMの作用しないラットの化学発癌胃癌に効果を示した。
梅沢2) は, BLMの初期の研究において, そのマウスの生体内分布を抗菌活性と放射活性の2点から詳細に検討して, 制癌性物質の分布特性の検討は, その物質の有効性および毒性の標的臓器を見い出すのに有用であることを示した。
本報において我々は, 上記の観点から, NK631の生体内分布の特徽および動態を解明する目的から, 臓器による不活化を, 主に生物検定法を用いて検討した。また, 吸収排泄動態についてもBLMと比較検討したので, 合わせ報告する

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Pepleomycin sulfate (NK-631) は, 松田ら1) によつて創製された末端アミン基としてS (-)-α-Phenethylaminon-propylamineをもっブレオマイシン誘導体の1つである。NK631は, 従来のブレオマイシン (BLM) と比較して, 化学発ガン剤で誘発された扁平上皮およびラット胃ガンに対して, 遙かに優れた治療効果を示す2) 。
醗酵によつて産生されるBLMに放射性のPrecursorを取り込ませることは, その取り込率が低いために, 困難であり, 標識部位が明確化されている標識化は, Demethyl-A₂を¹⁴CH₃Iでメチル化して製したBLM-A2-14C3) と, A₅をSuccinic acid-1, 4-¹⁴CでSuccinyl化したA5033-¹⁴C⁴) が知られているにすぎない。
したがつて, BLMの生体内動態は, その抗菌活性を指標としたBioassay5), 6) による方法が専ら用いられてきている。この方法は, 抗菌活性が完全に消失した代謝物の影響を受けない利点があるが, 微量の不活性代謝物の検索を含めた動態を把握できない欠点がある。
そこで, NK631の生体内動態を検索するため, トリチウム標識S (-)-α-Phenethylamino-n-propylamineを合成し, ブレオマイシン酸とCouplingして得られる³H-NK631を用いてラットにおける吸収, 排泄, 分布および代謝を検討したので, その結果をここに報告する。

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Vol. 31 No. 12 p. 527
修正箇所：その他
修正内容：
（誤） FOM-Na was found exerting on reinforcing effect upon renal dysfunctions caused by dextran.
（正） FOM-Na was not found exerting reinforcing effect upon renal dysfunctions caused by dextran.

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Bleomycinは, UMEZAWAらによつて放線菌の1種Strptomyces verticillusの培養液から分離された抗腫瘍性抗生物質で, 各種実験腫瘍に優れた治療効果を示し, 臨床的にも扁平上皮癌を主とする者種腫瘍に有効に作用することが確認されている1, 2) 。Bleomycinは, 免疫抑制作用および骨髄に対する毒性をほとんどもたないが, 肺に対する毒性めため用法用量が限定される。
3- [(S)-1'-Phenylothylamino] propylaminobleomycin (一般名Popleomycin) は, Bleomycinの側鎖の化学的修飾によつて得られた約300の誘導体から選ばれた新化合物で, Bleomycinに劣らぬ抗腫瘍効果を示し, 肺毒性が少ないことが報告されている3キロ
本報では, Pepleomycin sulfate (以下NK631と略す) の医薬品の安全性確認の研究の一環としておこなった一般薬理作用実験の結果について報告する。

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