セフチゾキシム坐剤 (CZX坐剤, エポセリン®坐剤) は藤沢薬品工業 (株) が開発したセフチゾキシム (CZX, エポセリン®) を主薬とし, 吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウム (CA-Na) を配合し, 京都薬品工業 (株) と共同で開発された小児用坐剤である.
年, 坐剤による直腸内投与は注射剤又は経口剤の投与が困難な小児を含む患者に対し, 有用な薬物投与手段としてその存在価値が見直され, 直腸からの薬物の吸収性に関する研究が盛んに行われている。すでに, 解熱鎮痛剤, 制癌剤では坐剤が市販され, 抗生物質についても高い有用性が期待されているが, その吸収性に難点があり, 坐剤として治療に用い得るものは極めて少なかつた。しかし, 最近β-Lactam系抗生剤の吸収促進剤としてCA・Naが見出され, アンピシリン坐剤 (ABPC坐剤) 1) に続いて, 本来腸管からは吸収されないとされているCZXについても直腸からの吸収性が大幅に改善され, CZX坐剤が開発されるに至つた。
主薬のCZXは7位にAminothiazolylmethoxyiminoacetamido基を有し, 3位に置換基のない構造を有する注射用の第5群Cephem剤である2)(Fig.1)。CZXは種々のβ-Lactamaseに対し安定で広範な抗菌スペクトルを有し, グラム陽性菌ではStreptococcuspneumoniae, Streptococcus sp.(Enterococcus faecalisを除く), グラム陰性桿菌ではEscherichiacolf, Klebsiella sp., Haemophilus influenzae, Proteusmirabilis, インドール陽性Proteus sp.に強い抗菌力を有する。更に, 第1, 2, 4群のCephem剤と異なりSerratia sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp.及びBacteroides sp.を含む嫌気性菌などにも強い抗菌力を有する3)。CZXはすでに市販され, 成人及び新生児・未熟児を含む小児の諸種感染症にその有用性が認められている

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Cefpimizole (CPIZ) は味の素 (株) 及び持田製薬 (株) で共同開発された注射用セフェム系抗生剤である。その化学構造はFig.1のとおりで, セフェム骨格の7β 位にD-(-)-α-(5-Carboxyimidazole-4-carboxamido) phenylacetamido基を, 3位に4-β-Sulfoethylpyridiniummethyl基を導入することにより, グラム陽性菌, グラム陰性菌並びに嫌気性菌に対し幅広い抗菌スペクトラムを有すると共に, 緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa) に対しCefoperazone (CPZ) とほぼ同等の抗菌力を示し, しかもin vitro抗菌力から予想される以上の優れたin vivo効果
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感染治療効果) を発揮する。この優れたin vivo効果 (感染治療効果) は, 本剤の持つ宿主の感染防御能を充進させる作用が関与していることが明らかにされている。
すなわち本剤は基礎及び臨床において, 好中球及びマクロファージの遊走能, 貧食能, 殺菌能を充進することが報告されている。
かかる作用が臨床においてどの程度に反映されるかが興味のもたれる点であるが, 一般臨床試験及び比較試験の結果からも, in vitro抗菌力から予想される以上の臨床的及び細菌学的効果が得られた。

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1. 生後41時間目の新生児から, 12歳の年長児まで21名の小児を対象としてAmikacin (AMK) の薬物動態上の特徴を検討した。
2. 年齢によるAMKの動態の変化は, 半減期に最も顕著に現れた。出生直後の新生児では半減期は約7時間で排泄が極めて遅い。しかし新生児の腎の成熟が早いことを反映して生後一週間で半減期は3時間以下となる。生後6カ月を過ぎるとほぼ年長児と同じになる。年長児の半減期の平均は1.3時間であつた。
3. AMKの分布容量は新生児期に大きく平均350.6ml/kgであり, 5歳以上の年長児では小さく平均280.7ml/kgであつた。
4. [ピーク濃度/投与量] 比は逆に新生児期に小さく年齢が進むにつれて大きくなる傾向を示した。新生児期におけるそれは平均が2.8 (μg・ml^-1・mg^-1・kg) であり, 5歳以上では平均4.5 (μg・ml^-1・mg^-1・kg) であつた。

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1. 成熟児13例, 低出生体重児8例について, Amikacin (AMK) を筋注, 30分あるいは1時間点滴静注で投与し, 血中濃度の検討を行つた。その結果, 最高血中濃度は1回量2～3mg/kg投与群で4.47～9.67mcg/ml (平均6.92±1.66mcg/ml), 5～6mg/kg投与群で5.86～26.1mcg/ml (平均15.4±4.63mcg/ml), 7.5mg/kg投与群で27.5～37.7mcg/ml (平均31.0±4.76mcg/ml) を示した。半減期は1.88～9.66時間に分布し, 生後日齢の短い者程, 延長する傾向があつた。
2. 成熟児5例に交換輸血 (150～180ml/kg) を実施し, AMKの血中濃度の推移を検討した。その結果, 交換輸血後の血中濃度は交換前の25.6～41.5% (平均32.3±5.4%) となつた。

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1. Amikacin (AMK) の静脈内投与法を検討し, 30分点滴静注又は60分点滴静注により, 筋肉内投与とほぼ同様の血中濃度推移を示した。
2. 新生児 (成熟児, 未熟児) に1回量6mg/kg静脈内投与 (30分点滴静注又は60分点滴静注) した時のPeak値は, 15.5～26.3μg/mlであつた。これは, 安全且つ有効なPeak値と考えられる15～30μg/mlの間であつた。
3. 半減期は日齢0日には3～8時間と長く, ばらつきも多いが, 日齢7日頃には3～4時間であつた。
4. AMKの新生児 (成熟児, 未熟児) における投与法は日齢0～7日, 1回量6mg/kg, 12～24時間ごと1日1～2回, 日齢8日以後, 1回量6mg/kg, 12時間ごと1日2回, 30～60分点滴静注を行うことにより, 有効且つ安全な血中濃度が得られるものと考えられる。
5. 極小未熟児に関しては, 1回量, 投与間隔等, 個々に検討すべきである。

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新生児を主体としたAmikacin (AMK) の点滴静注並びに筋注時の体内動態を中心に検討し, 以下の成果を収めることができた。
1.日齢0～3日児の血中濃度のT1/2は4～10日児に比較して長く, 特に0日児では著明な延長がみられ, 日齢11～15日児でも乳幼児に比較して長かつたが, Peakは0～15日児間において近似していた。
2.新生児に同量点滴静注, 筋注時の血中濃度はほぼ類似していた。
3.新生児に3.0～6.0mg/kg点滴静注時の血中濃度のPeakはAMKの毒性発現濃度とされている30μg/mlには達しなかつた。
4.尿中排泄率は生後11日目から良好となり, 乳幼児に近い成績であつた。
5.唾液中への移行率はKanamycin筋注時に比較して良好であつた。
6.新生児適正投与量は私等の結果からは以下のとおりになるかと思われるが, 結論を得るためには更に多数の検討が必要かと思われる。
新生児2.0～5.0mg/kg, 1日1～2回 (日齢0～3日児2.0～3.0mg/kg)。
乳児3.0～8.0mg/kg, 1日1～2回, 30分～1時間で点滴静注。

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本剤の投与を必要とした新生児16例 (8～28日齢) 及び乳児8例 (35日齢～1歳) にAmikacinsulfateを筋注 (1.39～3-13mgllkg) あるいは30～60分で点滴静注 (2.94～6.00mg/kg) した際の血中濃度と尿中排泄について検討すると共に, 血中濃度については薬動力学的モデルによる解析を試みた。
1.新生児に平均1.49mg/kg及び2.96mg/kg, 乳児に平均2.97mg/kgを投与した際のピークは筋注後30分にみられ, その値はそれぞれ2.74, 6.53, 8.55μg/mlであつた。
2.新生児に平均3.01mg/kg及び5.89mg/kg, 乳児に平均2.97mg/kg及び6.00mg/kgを30分で点滴静注した際のピークは点滴静注終了時にみられ, その値はそれぞれ7-70, 20.9, 9.40, 23.0μg/mlであつた。
3.尿中濃度及び尿中回収率は日齢及び月齢と共に増加する傾向がみられた。新生児及び乳児の尿中回収率はそれぞれ平均41.0, 58.9%であつた。
4.血中濃度についての薬動力学的検討の結果, 筋注例, 点滴静注例共にOne-compartmentopenmodelによる解析が可能であると考えられた。ただ, 点滴静注例ではTwo-compartmentopenmodelの方がより適していると考えられた。
5.One-compartment open modelで解析した場合の新生児, 乳児のKa値は平均7.51, 6.62hr^-1.Kel値はそれぞれ平均0.32, 0.66hr^-1, Vd値はそれぞれ平均0.36, 0.26L/kgであつた。又, Vd値と年齢, Kel値と年齢の問には前者は負の, 後者は正の良好な相関が認められた。
6.本剤を1週以後の新生児及び乳児に点滴静注する場合の投与条件を, 実測された血中濃度とOne-compartmentopenmodelを用いて計算されたピーク値並びにTrough値を考慮して検討してみると, 点滴静注時間は30～60分が適当であり, 1回の投与量は最高6mg/kgまで, 1日の投与回数は3回を限度とすべきであると考えられた。

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小児外科領域においてAMKの静注を行い体内動態について検討し以下の結果を得た。
1.未熟児の術後症例における血中濃度は非手術症例の報告にみられる値とほぼ同様であり, 尿中排泄も良好であつた。
2.胸水中移行については, 各種菌に対するMICをほぼ満足できる濃度であつた。
3.胆汁中移行は術後早期ほど移行濃度が高く, 胆道感染の起炎菌に対するMICからみても有効であると考えられ, 胆汁排泄が良好で肝腸循環が充分な症例では胆汁中回収率は良好であつた。
4.胆汁中移行と尿中移行は負の相関を示し, 薬剤の肝からの排泄が障害されている場合, 腎がこれを代償していると考えられた。

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Amikacin (AMK) の体内動態に関する検討を新生児について行つた。筋注は3mg/kg, 4mg/kg, 6mg/kgの投与量での薬物動態を検討し, 更に30分間点滴静注は3mg/kg, 6mg/kgの検討を行つた。いずれの投与方法においても, 新生児細菌感染症の主要菌種に対して, 有効な血中濃度が得られ, 更に, 30分間点滴静注による投与方法は同一投与量での筋注による方法とほぼ同等の血中濃度推移が得られることを示した。

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Amikacin (AMK) の新生児期への適用に関して検討し, 以下の結論を得た。
1.3羽の家兎に本剤6mg/kg筋注後30分の平均血中濃度はBioassay法で28.6μg/ml, 螢光標識免疫測定法 (FIA法) で22.2μg/mlで, 以後急速に低下し, T1/2はそれぞれ0.76, 0.63時間であつた。
2.生後64日の乳児に本剤5.7mg/kgを30分かけて点滴静注した際の血中濃度のピークは点滴静注終了時にあり, Bioassay値20.0μg/ml, FIA値15.5μg/mlで, 以後それぞれ2.33時間, 2.03時間のT1/2で漸減した。26日の新生児に5.3mg/kgを30分で点滴静注した場合は, 点滴静注終了時Bioassay値18.0μg/ml, FIA値14.8μg/mlで, T1/2はそれぞれ4.76, 3.68時間であつた。
3.Bioassay値とFIA値は, 家兎においても臨床例においても, よく相関し相関係数は0.990で, Bioassay値はFIA値×1.2+2.2の式で, FIA値から推定でき, 本法によるベッドサイドでのモニタリングは可能と考えられた。
4.生後61日と23日のAMK感受性のEscherichia coliによる尿路感染症2例に, 本剤をそれぞれ1日18.3, 17.1mg/kgを3回に分割, 6日間30分かけて点滴静注し, いずれも著効の成績を得た。
副作用は臨床症状としてはなく, 聴力検査も両例共に異常を認めなかつた。検査値異常として, 1例にGOT, GPTの上昇をみたが, 極めて一過性で, 重大なものではなかつた。

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Aminoglycoside系抗生物質 (AGs) の中のAmikacinを小児6例中各3例に2.0mg/kgを30分間, 4.0mg/kgを60分間点滴静注, 新生児・未熟児15例の中で各3例に3.0, 4.0, 6.0mg/kgを筋注, 3例に3.0mg/kg, 1例に6.0mg/kgを30分間, 2例に6.0mg/kgを60分間かけて点滴静注し, 血漿中, 尿中濃度及び尿中回収率を測定, 薬動力学的検討を行つたところ, 次のような結果を得た。
1.小児に2.0mg/kgか4.0mg/kgを30分間か60分間点滴静注しての平均血漿中濃度はいずれも点滴静注終了時が最高濃度で各々9.23, 13.67μg/mlを示し, 両投与量群間にDoseresponseがあり, 半減期及び濃度曲線下面積 (AUC) は成人に類似, Vdは成人に比較し小を示した。
平均尿中濃度は2.0mg/kg投与量群は投与開始0～2時間, 4.0mg/kg投与量群は投与開始2～4時間が最高濃度で各々149.3,223.3μg/ml, 点滴静注開始後6時間までの平均回収率は各々95.4, 85.7%で成人と同等か高い回収率を示した。
2.新生児・未熟児に3.0, 4.0, 6.0mg/kgを筋注した場合の平均血漿中濃度は, いずれの投与量群も投与30分後が最高濃度で各々6.26, 8.61, 12.60μg/mlを示し, 3投与量群間にDose responseがあり, 半減期はいずれの投与量群も日齢が若い例ほど延長し, AUCも半減期に類似して大の傾向にあり, Vdは小児の点滴静注例に比べ大ではあつたが一定の傾向を示さなかつた。平均尿中濃度では3.0, 4.0, 6.0mg/kg投与量群は投与開始後各々4～6, 2～4, 0～2時間が最高濃度で, それぞれ78.83, 99.17, 139.20μg/mlと投与量にみあつた濃度を示し, 投与6時間後までの平均回収率は各々36.57, 34.67, 43.77%と腎機能が未熟であることも原因して成人及び小児の点滴静注例に比べ著しく低率であつた。
3.新生児・未熟児に30分間点滴静注した時の血漿中濃度は投与量3.0mg/kgの場合, 平均での最高濃度は点滴静注終了時で7.61μg/mlを示し, 新生児・未熟児に同量筋注時の投与30分後の平均最高濃度に類似し, 半減期は日齢の若い例そして低体重例は延長, AUCも半減期に類似して大を示し, Vdは小児の点滴静注例に比べ大ではあつたが一定の傾向を示さず, 6.0mg/kg投与の1例も点滴静注終了時に最高濃度に達し, 14.1μg/mlで, 3.0mg/kg投与量群との間にDose responseがあり, 新生児・未熟児に6.0mg/kgを筋注で投与した場合の平均最高濃度よりやや高く, 27生日のこともあつて半減期は1.84時間で小児の点滴静注例よりやや延長, AUCは投与量が異なり比較できなかつたが, Vdは大であつた。6.0mg/kg, 60分間点滴静注例でも点滴静注終了時が最高濃度で平均17.6μg/mlを示し, 新生児・未熟児に対し同量を筋注か30分間点滴静注した際の最高濃度より高かつたが, その原因は不明であつた。半減期は27, 28生日例のこともあつて小児の点滴静注例よりやや延長するにとどまり, AUCも半減期に類似して大の傾向を示し, Vdでも小児の点滴静注例に比べ大であつた。
3.0, 6.0mg/kg, 30分間点滴静注, 6.0mg/kg, 60分間点滴静注例の平均尿中最高濃度 (6.0mg/kg, 30分間点滴静注は1例) はいずれも投与開始後2～4時間で各々54.6, 462.0, 115.5μg/ml, 投与6時間後までの平均回収率 (6.0mg/kg, 30分間点滴静注は1例) は各々37.2, 36.7, 19.7%で, 日齢が若いと低い傾向にあり, 小児の点滴静注例に比べいずれの群も著しく低率であつた。
Aminoglycoside系抗生物質 (AGs) のAmikacin (AMK) はStreptococcussp., Enterococcussp.を除くグラム陽性菌やグラム陰性桿菌に幅広く抗菌力を有し, Gentamicin耐性菌にも良好な活性があり, 聴器毒性及び腎毒性はKanamycinと同等かやや弱い1, 2) と述べられている。本剤は成人と同様に小児でも重症感染症やOpportunistic infectionに対しPenicillin系抗生物質あるいはCephem系抗生物質と併用される場合が多く, その際筋注か点滴静注で投与されているが, 小児の中でも新生児や未熟児では腎機能は未熟であり, 日齢に応じ投与量, 投与方法を変える必要がある。
そこで私たちは本剤を小児及び新生児・未熟児に点滴静注か筋注で投与し, 血漿中濃度, 尿中濃度, 尿中回収率を測定すると共に薬動力学的検討を行つたので, その成績を報告する。

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