Chem-Bio Informatics Journal
Online ISSN : 1347-0442
Print ISSN : 1347-6297
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3 巻 , 4 号
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  • 山本 陽一, 倉田 香織, 浜田 真向, 土橋 朗
    原稿種別:  
    専門分野: 医薬品研究と毒性研究支援システム
    3 巻 (2003) 4 号 p. 157-162
    公開日: 2003/12/31
    ジャーナル フリー
    3次元医薬品構造データベースは分子モデリングソフトウェアであるMacroModelにより計算した医薬品の最適化構造を中心に、各種の構造データを収載したものである。この開発の初期段階では医療用日本医薬品集(日本医薬品情報センター、東京)に収載された医薬品に基づき、その構造データを作成し、データベースに格納した。各種の三次元分子構造データはWebサーバーに格納されているため,クライアントのブラウザからプラグインであるChemscape Chime、あるいはJavaアプレットであるChemis3Dを用いて医薬品構造を3次元的に表示し,回転や拡大を達成する。また医薬品分子の分子運動のアニメーションとして動画表示することができる。分子運動のアニメーションは分子動力学計算から得られる分子運動の軌跡に基いて作成され、分子内の結合軸上での回転を視覚化する。本データベースは医薬品の最適化構造や分子運動アニメーションのほか、医薬品のコンホマー分布を圧縮収納したファイルや、分子軌道計算から得られる静電気ポテンシャルマップを圧縮したバーチャルリアリティモデリング言語(VRML)ファイルなども提供する。医薬品構造の探索は部分的な平面構造の描画、あるいは医薬品の一般名の入力のより、JChemソフトウェアを通じて、最適化構造データを収納したSQLサーバーから行うことができる。
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  • 多田 幸雄, 山脇 一郎, 上田 修一, 松本 宏, 松浦 直資, 安本 三治, 江田 昭英, 堀 幹夫
    原稿種別:  
    専門分野: 分子認識
    3 巻 (2003) 4 号 p. 163-174
    公開日: 2003/12/31
    ジャーナル フリー
    I 型アレルギー疾患治療薬の開発を目的として dimethyl-2-phenoxyethylsulfoniun p-toluenesulfonate 誘導体(1)におけるリード最適化を行った。3-ethoxy, 3-phenoxy, 2,3-diethoxypropoxy 誘導体が、経口投与で誘導ラット同種受身皮膚アナフィラキシー(PCA)の抑制作用を示した。さらに急性毒性とアセチルコリン様作用を考慮し、2-[4-(3-ethoxy- 2-hydroxypropoxy)phenoxy]ethylsulfoniun p-toluenesulfonate (11)を前臨床試験候補化合物として選択した。
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  • 大西 裕子, 平野 弘之, 中田 國夫, 大隅 啓輔, 長倉 誠, 樽井 茂樹, 石川 智久
    原稿種別:  
    専門分野: 医薬品研究と毒性研究支援システム
    3 巻 (2003) 4 号 p. 175-193
    公開日: 2003/12/31
    ジャーナル フリー
    P-糖蛋白質(ABCB1/MDR1)は、薬物の細胞外への排出を行い、薬物体内動態に関して重要な役割を担う。本研究において、我々は多種多様な薬物および化合物に対するP-糖蛋白質(ABCB1)の基質特異性を解析する高速スクリーニング法を開発した。基本的には、P-糖蛋白質(ABCB1)をSf9昆虫細胞で発現させ、ATPase活性を測定するものである。41種類の市販薬および化合物の中で、Ca2+チャネル拮抗剤であるベラパミル、ベプリジル、フェンジリン、プレニルアミン、ニカルジピンはATPase活性を顕著に上昇させた。一方、ドキソルビシン、パクリタクセル(タキソール)、キニジン、FK506はATPase活性を上昇させたが、その程度はCa2+チャネル拮抗剤より小さかった。上記41種類の市販薬および化合物について界面活性力を測定し、Kaw(空気/水分配係数)とATPase活性の2次元プロットを行うと、P-糖蛋白質(ABCB1)の基質群と非基質群を明確に区分することができた。P-糖蛋白質(ABCB1)の基質群においては、logKaw値が4.3以上であった。さらに、P-糖蛋白質(ABCB1)のATPase活性を基に、ステロイド類を除く37種類の市販薬と化合物について構造活性相関の解析をおこなった。多様な化合物について基質特異性を予測する相関モデルを構築するためには、多様性を系統的に取り扱う記述言語が必要であり、本研究ではケミカルフラグメントコードを導入した。37化合物から209ケミカルフラグメントコードが発生された。ATPaseの相対的活性を目的変数とし、ケミカルフラグメントコードの有無をダミー変数として線形重回帰を行った。その結果、P-糖蛋白質(ABCB1)の基質特異性と密接に関係するケミカルフラグメントコード数種が見出された。したがって本研究は、P-糖蛋白質(ABCB1)の基質特異性と化学構造を解析する上で有用で実践的な方法を提供し、血液脳関門を通過し易い、あるいは癌の多剤耐性を克服するような新薬の分子デザインに重要な貢献をするものと考えられる。
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  • 今井 賢一郎, 美宅 成樹
    原稿種別:  
    専門分野: 分子生物学における情報計算技術
    3 巻 (2003) 4 号 p. 194-200
    公開日: 2003/12/31
    ジャーナル フリー
    類似した立体構造を持つタンパク質の中には、アナログ、リモートホモログと呼ばれるアミノ酸配列の類似性が非常に低いにも関わらず、類似した立体構造を持つものが数多く存在している。このため、タンパク質の立体構造とそれに対応するアミノ酸配列との関係は単純ではない。しかし、これら配列類似性が低いタンパク質は物理化学的な相互作用という観点から見れば、類似したメカニズムで立体構造を形成していると考えられる。そこで、本研究では、アミノ酸配列の物理化学的な特徴として電荷に注目し、アミノ酸配列上における電荷分布を粗視化して比較できる解析法(CDプロット)を考案した。これを用いて配列類似性の低い構造類似タンパク質ペアの電荷分布を解析したところ、電荷分布が類似しているペアだけでなく電荷分布が反転しているペアが存在することがわかった。電荷をすべて反転しても、お互いの相互作用は変わらないという事情から、こうした電荷分布の特徴は、タンパク質の構造形成に電荷クラスターが重要であることを示唆している。
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Erratum
  • 3 巻 (2003) 4 号 p. E1
    公開日: 2003/12/31
    ジャーナル フリー
    P130,133,134,135,140の差し替え用PDFあり
    (誤)P130 12行目
        were called
    P133 Table 1
        項目1C  receptor)
        項目2A  neclear(スペルミス)
    P134 15と23行目
        xenbiotic(スペルミス)
    P135 Figure 1 内
        Endcrine(スペルミス)
    P140 Figure 5 内
        rodification(スペルミス)
    (正)P130 12行目
        was called
    P133 Table 1
        項目1C  PPAR (Peroxisome proliferator activated receptor)
        項目2A nuclear
    P134 15と23行目
        xenobiotic
    P135 Figure 1 内
        Endocrine
    P140 Figure 5 内
        modification
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