Chem-Bio Informatics Journal

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生体膜バリアーを克服する有用な経口プロドラッグをデザインするための薬物動態速度論的戦略：膜透過性プロドラッグであるための速度論的分類と基準の提案

水間俊

2008 年 8 巻 2 号 p. 25-32
発行日: 2008年
公開日: 2008/09/16

DOIhttps://doi.org/10.1273/cbij.8.25

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経口吸収性を改善する方法の一つであるプロドラッグ化（Prodrugging）を合理的にデザインするための方法を、薬物動態速度論の因子から提案した。著者らが既報において確立した腸管吸収における薬物速度論モデルを基に、プロドラッグの吸収動態（プロドラッグおよびプロドラッグからドラッグへの代謝、それらの膜輸送）の数学モデル式を誘導した。ドラッグの吸収の場合とを比較し、プロドラッグ化により腸管膜透過性が改善する場合について、分類した。これらの分類は、プロドラッグおよびドラッグの動態特性の条件に基づき行い、実験結果データとの関連づけを行った。すなわち、先ず、腸管組織への取り込みクリアランスにおけるデータの比較を行い分類される。次に排出クリアランスにおけるデータ比較により分類される。最後に、プロドラッグからドラッグへの代謝クリアランスにおける条件が提示され、場合によっては、代謝クリアランスデータは不要である。これらにより、対象プロドラッグが吸収改善を行うことができるか否か、できないとすればどの過程に問題があるのかが明らかにできる。このように本論文では、これらの一連の分類、基準を提案し、開発早期段階におけるプロドラッグの医薬品候補化合物の評価選択を行える一方法として期待される。

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分子動力学によるフラボノイド周囲の水和：溶媒の密度、双極子場、および拡散

丸山慶一朗, 神谷成敏, 尹永淑, 功刀彰, 横溝剛, 肥後順一

2008 年 8 巻 2 号 p. 33-48
発行日: 2008年
公開日: 2008/09/16

DOIhttps://doi.org/10.1273/cbij.8.33

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フラボノイドは、抗酸化作用をもつ非ペプチド性の小分子である。我々は、４種類のフラボノイドの溶液中での分子動力学シミュレーションを行った。得られた水分子の運動の軌跡を用いて、水和に関する三つの量（溶媒密度、溶媒双極子場、溶媒拡散係数）を解析した。その結果、これらの量はフラボノイドの周囲に特徴的な空間パターンを形成した。フラボノイドと水素結合するサイトの溶媒密度は高く、水分子の配向の傾向は強く、さらに拡散運動は抑えられる。溶媒第一層の水分子の配向が、第二層の水分子の配向を束縛する様子も見られた。フラボノイドの疎水面付近の水分子の溶媒密度は高く拡散運動は抑えられるが、水分子の配向は束縛されない。フラボノイドには環が含まれ、環の回転運動の頻度はフラボノイドによりばらつきがある。回転の緩和時間には１０倍の差異があったにもかかわらず、フラボノイド近傍の水和の空間パターンは非常に似通っていた。この事は、溶質の内部運動の緩急にかかわらず水和の空間パターンには断熱近似が良く成りたつことを示している。多くの水和の理論的研究は、断熱近似の上で組み立てられているが、今回の我々の研究は断熱近似の妥当性を示している。また、現象論的理論によると、水和自由エネルギーは溶質を構成する個々の原子の溶媒露出表面積でうまく近似できることが示されているが、今回得られた水和の空間的パターンの解析は、その現象論の妥当性も示している。

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GPCRとGタンパク質の結合の理解を目的とした　GPCRアミノ酸配列の物理化学的性質の解析

ギミレガンガ　D, 谷澤英樹, 園山正史, 美宅成樹

2008 年 8 巻 2 号 p. 49-57
発行日: 2008年
公開日: 2008/09/16

DOIhttps://doi.org/10.1273/cbij.8.49

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Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は基質分子によって活性化され、Gタンパク質と特異的に結合する。このGPCRとGタンパク質の特異的結合の機構を理解することは、バイオインフォマティクス研究の中でも最も重要な問題の一つとなっている。本研究では、どのファミリーに属するGタンパク質と結合するかによってGPCRを分類することで、結合の特異性を理解するために、アミノ酸配列における各領域の物理化学的性質の解析を行った。解析において注目した領域は、細胞質側のループ（IL1、IL2およびIL3の両端の短いセグメント）、細胞外側のループ（ETL、EL1、およびEL2の両端の短いセグメント）、さらにこれらのループにつながる膜貫通領域の細胞質側のセグメント（C端に隣り合うセグメントは除く）である。それらの領域における疎水性インデックス、電荷密度、リジンとアルギニンの密度、およびループの長さ（IL1、IL2、IL3、CTL、 NTL、IL1、EL2、EL3）を解析したところ、高精度でGPCRの分類が可能となった。

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