多くの抗不整脈薬がQT間隔を延長しそしてときにtorsades de pointesをおこすことはよく知られている。最近, 心臓疾患を対象としない治療薬が問様にQT間隔を延長し, torsades de pointesをおこすことが数多く報告されている。向精神薬, 抗高血圧薬, 抗ヒスタミン薬, 抗真菌薬, 抗菌薬などである。近年特に, キノロン薬に注目が集まっている。Torsades de pointesは多形性心室性頻拍を起こし, 死に至ることもある重大な副作用である。キノロン薬のなかではsparfloxacin, grepafloxacinで, 少ないがlevofloxacinでも報告されている。非心臓薬によるQTc延長は通常起こり得ない現象で, 特にtorsades de pointesのような致死的なものはまれである。わずかな人しか対象としない第I～III相試験ではおこりそうもない, しかし市販後多くのさまざまな病態の患者に使用されると出現する。これを開発段階でいかに早くみつけるかその努力が求められる。そのためにはQT間隔延長をおこすメカニズムを明らかにし特殊なイオンチャネルに作用する化合物の構造活性相関の研究を行うと共に, QT間隔延長作用を持つか否かを調べる非臨床試験のin vivo研究方法の標準化, このようなQT間隔延長作用があると非臨床試験でわかった薬については臨床第I, II, III相試験のデザインを慎重に行う必要がある。

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臨床分離Helicobacter pylori 302株を用いてNational Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) のガイドラインM100-S10にしたがいclarithromycin (CAM) のMIC測定を行い, 同ガイドラインに掲載されたCAMのbreakpointと23S rRNA遺伝子のpoint mutationとの関連性について検討を行った。除菌成功例分離株262株中258株 (98.5%) のCAMMICは≤0.015～0.5μg/mLであり, 8μg/mL以上の株が4株 (1.5%) 認められた。一方, 除菌不成功例分離株40株のうち23株 (57.5%) は0.25μg/mL以下で, 4μg/mL以上の株は17株 (42.5%) 存在した。除菌成功例分離株で8μg/mL以上を示す4株すべてにおいて23SrRNA遺伝子の2,143番目のアデニン (A) のグアニン (G) への変異が認められ, 除菌不成功例のうちCAMのMICが4μg/mL以上を示す17株はA2143GあるいはA2142G変異を有していた。CAMのMICが32および64μg/mLの株にはA2142G変異を有する株が1株ずつ認められた。NCCLSの基準でSおよび1となる0.5μg/mL以下の株では23SrRNA遺伝子のpoint mutationは見られなかったが, Rとなる1μg/mL以上の株すべてにmutationが認められた。NCCLSによるCAMのbreakpointは, 23SrRNA遺伝子のpoint mutationの有無と一致した。

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尿路感染症を除く各種感染症の患者から分離された2,197株の臨床分離菌について, trovafloxacinおよび各種抗菌薬に対する薬剤感受性を微量液体希釈法で測定した。試験菌株は, 1997年から1999年の間に本邦の14施設において分離された。Trovafloxacinは, グラム陽性菌に対して他のフルオロキノロン系抗菌薬 (cipronoxacin, tosufloxacin, sparnoxacin, levofloxacin) およびセフェム系抗菌薬より強い抗菌活性を示した。Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniaeおよびStreptococcus agalactiaeに対するtrovafloxacinのMIC₉₀は, それぞれ0.03, 025, 0.25および0.5 μg/mLであった。また, trovafloxacinはペニシリン耐性S.pneumoniaeに対して, ペニシリン感性株の場合と同様の良好な活性を示した。Enterococcus faecalisおよびEntmcoccus faeciumに対するtrovafloxacinの抗菌活性は, 他のフルオロキノロン系抗菌薬と同様に弱かったが, trovafloxacinは, Enterococcus aviumに対して他の抗菌薬より強い活性 (MIC₉₀: 2μg/mL) を示した。Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Proteus vulgarisおよびMorganella morganiiに対するtrovafloxacinの抗菌活性 (MIC₉₀: 0.12～1μg/mL) は, セフェム系抗菌薬およびimipenemの活性と比較して, 同程度あるいはより強力であった。Moraxella catarrhalisおよびHaemopkilus influenzaeに対して, trovafloxacinおよび他のフルオロキノロン系抗菌薬は, 非常に強い活性 (MIC₉₀: ≤0.015～0.06μg/mL) を示した。Trovafloxacinを含むフルオロキノロン系抗菌薬 (MIC90: 4～8μg/mL) は, Pseudomoms aeruginosaに対して他の抗菌薬より強い活性を示した。Bacteroides fragilisに対してtrovafloxacinは, もっとも強い抗菌活性 (MIC₉₀: 2μg/mL) を示した。

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Vancomycinが無効であったMRSAと緑膿菌による胸膜炎患者にrifampicin 450mg, sulfamethoxazole-trimethoprim 3g, levofloxacin 300mgを1日3回16日間連続経管投与した結果, これら2菌種を除菌できた。Rifampicinが抗結核薬であることを考慮すると, この3剤併用療法は, 他の治療法がない場合にのみ使用すべきであると考える。

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一次医療機関である開業医による治験グループ (開業医グループ) を組織し, 抗微生物薬の治験での症例組み入れの促進, および開業医での治験実施の可能性について検討した。開業医グループは, 川崎医科大学近隣の2病院, 3開業医で組織し, テレビ・新聞による被験者募集の情報提供実施時期に合わせて2000年4月後半～5月上旬に全国58施設で実施中のtelithromycinの肺炎を対象とした多施設共同二重盲検用量確認試験に参画した。治験責任医師および実施医療機関の選定については, 川崎医科大学附属病院あるいは同附属川崎病院にて治験の十分な経験のあること, 医薬品の治験の実施の基準 (Good Clinical Practice, GCP) に適合していることなど, 一定の基準を設けた。また, 治験の実施に際しては, 治験コーディネーター (Clinical Research Coordinator, CRC) の配備, 治験依頼者側からの頻回な訪問などを合わせて行い, 治験が確実で安全に行われるように心がけた。症例は2例獲得し, 2例とも完全症例であり品質的に問題のないものであった。今回は, きわめて短期間であったため, 開業医グループで獲得できた症例数は2例と少なかったが, 直前に抗微生物薬による治療のない治験に適した被験者を獲得する手段として, 条件を満足する開業医での治験は良好であると考えられた。

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今回われわれは, telithromycinの市中肺炎を対象とした治験における被験者確保の手段として, 本邦で初めてテレビおよび新聞を組み合わせての被験者募集を行ったので報告する。被験者募集は岡山, 香川地区で2000年4月17日から4月26日の10日間実施した。被験者募集のための情報提供は, テレビでは3局で土日を除く毎日計223回放映した。また, 新聞では2紙で同期間中4図 (計8回) 掲載した。この地区での視聴者または読者への情報到達度を試算したところ, 1) テレビにより, エリア内の88.7%の人が平均5.8回の情報提供スポットを見た, 2) 新聞では, 岡山県の53.1%, 香川県の42.5%の人がこの情報提供を見たものと想定された。今回の問い合わせ総数は151件であり, うち医療機関を紹介できた数は29件であったが, 実際に肺炎の診断を受けた方はいなかった。紹介に至らなかった残りの122件の主な内訳は, 肺炎の症状なしが21件, 除外基準に抵触していたものが8件, 適当な医療機関なしが13件, 受診のための時間がないが8件であった。一方, 同地域の被験者組み入れ推移を被験者募集のための情報提供の実施前後で比較すると被験者募集の準備, 実行に移るにつれて治験全体の患者組み入れ数に対する同地域の寄与率が急速に高まり, テレビ・新聞による被験者募集が治験責任医師に対して高い波及効果をもたらしたと推察される。今回のテレビおよび新聞を組み合わせた被験者募集において, エリア内のほとんどの方に, 治験の情報が何らかの方法により到達したものと考えられ, 治験の啓蒙および被験者確保の手段のひとつとして有効な方法であると考えられた。

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Because of excessive time involved in the development of antimicrobial drugs in Japan, bridging studies are gaining currency lately, which takes in foreign clinical study data. The Japanese Society of Chemotherapy (JSC)has set up the Bridging Study Committee to discuss the issue. The following is my report. Japanese classification of adaptable diseases is more comprehensive and makes fine distinctions compared with the Western one, which calls for some adjustment of disease groups and diagnoses between Japan and the West. In bridging studies foreign endpoints and evaluation periods should in Japan. Dosing method and amount are the toughest part of bridging. Provided PK and drug sensitivity of the casual bacterium are the same, the same dosing method and amount should be used. We will need a review of the standards of standard drugs used in the treatment of diseases under study or organisms and the definition of control drugs for our efficacy and safety study. As we get more experience in bridging studies, I think it will be increasingly important that we have more disucussions with JSC and regulatory authorities.

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