メタボロミクス研究には，代謝情報を悉皆的に解析することによって，トランスクリプトミクスやプロテオミクスでは得ることのできない細胞生理機能情報を探索し，生命機能の新たな分子機構を解明するためのブレークスルーとしての役割が期待されている． メタボロミクスには核酸あるいはタンパク質だけを分析対象とするトランスクリプトミクスやプロテオミクスとは異なる研究概念が必要である点に注意しなければならない．すなわち，メタボロミクスは不特定の未知物質を網羅的に分析（定性・定量）することによって成立するのであるが，全ての化合物を完璧に一斉分析できる万能の方法は無い．核酸やタンパク質の分析化学と大きく異なる点である．特に注意が必要なのは，絶対定量には化合物標品が必要であり，言い換えるならば未知物質の定量は不可能であるという点である． そこで，メタボロミクス研究の目的を明確にし，それに応じた分析プラットフォームを整備することが求められる．対象生物の違い，分析する物質の種類（性質），分析内容に応じて，使用機器や分析法，データ解析法を柔軟に選択しなければならない．一定の範囲のメタボライト標品を準備し，それらの動態変化を高精度で分析するのか，あるいは膨大なメタボロームデータ解析を通して，新規マーカーメタボライトの発見を目指すのかなどによっても，分析プラットフォーム構築の思想は大きく異なる．今回は，FT-ICR/MS（フーリエ変換イオンサイクロトロン型質量分析装置）を用いた高速代謝プロファイリング法について紹介する．FT-ICR/MSは，現存する質量分析法の中で最高の分解能（１００，０００以上）と精度（1ppm以下）を持つ．その利点は，二つに大別できる．まず， HPLCやGCなどによる分離操作を経ること無しに，組織粗抽出液中に含まれる各物質の質量を個別に分離・測定できる．次に，高分解能・高精度分析データに，同位体ピーク存在量の相対的比較データを加味すると，各質量測定値に対してほぼ単一の元素組成を割り当てることが可能であり，その元素組成からメタボライトの特定が可能となる．これらFT-ICR/MS分析の際立った特長を十分に発揮させ，未知メタボライトの構造情報の一斉取得を目指したメタボロミクスへと展開するために，我々はFT-ICR/MSスペクトルデータ解析プログラム（Dr.DMASS）を開発し，メタボライト網羅的検索データベース（KNAｐSAcK）との機能的リンクによって自動的にメタボライト予測するための実験系を構築した（１）．これらの一連の解析システムによって行った代謝プロファイリング（２）とディファレンシャルメタボロミクス（３）の実験結果を紹介するとともに，今後のメタボロミクス研究の方向性の一つについて議論したい．

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We have investigated multiple category classification of pharmacological activity classes of chemical compounds from their chemical structures using multi-class support vector machine (SVM). For the input to the SVM, every chemical structure was represented by a multidimensional pattern vector that was obtained by the Topological Fragment Spectra (TFS) method. In this work, we adopted the "one against the rest" method, which combine two-class SVMs to solve the multiclass classification problem. For the computational trial, we employed 98,634 compounds that belong to 100 different activity classes. The data set was divided into three groups: a training set of 59,180 compounds, a validation set of 29,590 compounds, and a test set of 9,864 compounds. The SVM model was trained using the training set and the validation set. For the test set that consists of 100 classes, the best model correctly classified 80.8% of the drugs into their own active classes including the multi-labeled compounds. The resulted classifier would be useful in drug-discovery and also helpful in risk estimation of adverse effects.

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母集団の分布を特定できない情報の解析においてはノンパラメトリックな手法を用いる必要があるが、そのアルゴリズムは複雑である場合が多い。我々は、以前、比較的アルゴリズムがシンプルで関数形の明確なノンパラメトリック回帰法を提案した。今回はこの手法を、高次元データへ適応した際に起こるオーバーフィッティングの問題を解決するため、PLSのアルゴリズムを応用し、QSARデータの解析を行った。

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効率的な医薬品開発のためには、コンピュータ支援によるリード化合物の探索が必要であり、そのため質の高い化合物ライブラリの構築が強く望まれている。そこで本研究では、ヒット率の高いライブラリを設計するための指標を与えるべく、generative topographic mapping(GTM)によるドラッグライクネス評価モデルの検討を行った。

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Understanding plant metabolism as an integrated system is essential for metabolic engineering aimed at the effective production of compounds useful to human life. The integrated transcriptome and metabolome analyses lead to the identification of unknown genes and their regulatory networks involved in metabolic pathways of interest. Here we report the discovery of two transcription factors that positively control the biosynthesis of glucosinolates, a group of bioactive secondary products, in Arabidopsis thaliana by an integrated omics approach. Combined transcriptome coexpression analysis of publicly-available condition-independent data, and the condition-specific data identified Myb28 and Myb29 as candidate transcription factor genes specifically involved in the regulation of aliphatic glucosinolate production. Analysis of a knockout mutant demonstrated that Myb28 is a positive regulator for basal-level production of aliphatic glucosinolates. Myb29 presumably plays an accessory function for methyl jasmonate-mediated induction of a set of aliphatic glucosinolate biosynthetic genes. Overexpression of Myb28 in Arabidopsis cultured suspension cells, which don't normally synthesize glucosinolates, resulted in the production of large amounts glucosinolates, suggesting the possibility of efficient industrial production of glucosinolates by manipulation of these transcription factors. A working model for regulation of glucosinolate production involving these genes, renamed Production of Methionine-derived Glucosinolate (PMG) 1 and 2, are postulated.

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生物学的また産業的に重要な新規タンパク質遺伝子を発掘することを目的に、メタゲノム解析が進行中である。新規性の高い遺伝子の場合、アミノ酸配列の相同性検索でタンパク質の機能推定が困難な例が多い。一括学習型自己組織化マップ法(BL-SOM)を用いて、データベースに収録された機能既知の大量なタンパク質を対象に2～4連アミノ酸頻度のBL-SOMを試みたところ、タンパク質が機能により分離(自己組織化)する傾向を示した。

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LC-TOF-MSを用いたメタボローム解析技術を確立し、代謝産物のみならず食品等の成分を一斉に分析できるようになった。本技術の概要に加えて、生データからアノテーション／サンプル比較解析に至るまでの自動データ管理解析システムについても紹介したい。

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定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）により多種類の化学物質の構造から発ガン性を予測する手法としてサポートベクターマシン（ＳＶＭ）及びニューラルネットワーク（ＮＮ）を検討した。約４００種の化学物質について９段階にランク付けした発ガン性データと６９個の記述子との相関をＳＶＭとＮＮで解析した。ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｔｅｓｔを行った結果、ＳＶＭとＮＮの予測性能はほぼ同程度であったが，その他の幾つかの点ではＳＶＭの方が優れていることが分かった。

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化学プラントにおいては、測定困難なプロセス変数を推定する手法として、ソフトセンサーが広く用いられている。しかしソフトセンサーには、化学プラントの運転状態の変化や各センサーの故障やドリフトによって予測精度が劣化してしまうという問題点がある。そこでこの問題の解決を目的として、独立成分分析とPLS法を組み合わせた新たなソフトセンサー手法の開発を行った。本手法と従来手法を比較することで、本手法の優位性を示した。

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化学構造についての物性値を素早く予測できるQSPRは、モデルの適用を自動化することでその長所が最大限に発揮されると考えられるが、そのためには安定した予測精度を保証することが必要である。そこで個々のQSPRモデルの適用範囲を統計科学的に定義する手法と、対象の化学構造の特徴を踏まえて精度の良い予測値を得るための手法を考案した。本講演では水溶解度の実測値データを用いてこれらを検討した結果について報告する。

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PLSに組み合わせ学習の手法であるBoostingを導入したアルゴリズムを提案する。既存のBoosting PLSにくらべ、Two-way Boosting PLSではサンプルの次元だでなく変数の次元においてもBoostingを行う。これにより数学的なPLSの非線形化やロバスト性の向上といった利点が得られる。

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サンプル数(N)よりも変数の数(p)が多い (N⟨⟨p) 場合の多変量の回帰あるいは分類のために、ケモメトリックスではPartial least squares (PLS) が最も良く用いられている。本研究では、PLSと正則化正準相関分析 (RCCA)を一般化固有値問題による定式化から考察した後、RCCAはPLSと同程度の誤差のモデルをより少ない潜在変数で構築出来ることを実データへの適用結果より示す。

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新規の化学データ解析手法を開発したので発表する。本データ解析手法はひたすら分類／予測率の向上を目指して開発されたもので、データ解析の要素技術としては従来から展開されているデータ解析手法を用いる。本発表では、新規に開発されたデータ解析手法の基本原理を中心に発表する。

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蛋白質表面における化合物結合部位を予測することは、その蛋白質に作用する化合物を発見する機会の拡大および作用の分子メカニズムが未知の化合物のメカニズム解析などに有効であり、最近極めて注目を浴びている。我々は、蛋白質表面のアミノ酸組成の情報を利用することで、標的蛋白質において医薬分子が結合する部位をかなり高い確率で予測する手法，PLB法(Propensity for Ligand binding)，を開発した。

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蛋白質表面における医薬分子結合部位を予測することは、医薬品開発、特にSBDD(Structure-Based Drug Design)において重要なステップである。最近我々は、標的蛋白質において医薬分子が結合する部位をかなり高い確率で予測する手法、PLB法、を開発し、その有用性について報告している。本発表では、PLB法の適用対象を、X線結晶構造だけではなくホモロジー・モデリングで得られるモデル構造にまで拡大できることを示し、創薬研究においてPLB法が非常に実用的な方法になり得ることを述べる。

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遷移状態データベース（TSDB）は合成経路開発に非常に有効である。我々はこれまでTSDBの一般公開に向け、Webインタフェイスの開発とそれに伴うTSDBの改良を行ってきた。今回は、一般公開されたTSDBの詳細、Webインタフェイスの詳細、TSDB向けに新たに開発された構造検索システムの詳細について述べると伴に、TSDB中のデータの活用方法も紹介する。

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側鎖にフッ素を導入したイミダゾリウム系イオン液体において見つかった著しい粘性低下の原因を調べるために，電子状態計算によるイオン対の構造最適化を行なってきた．その結果は，イミダゾリウム塩に置けるカチオンーアニオン間の相互作用がカチオン配座の影響を受けていることを示唆している．我々は，このようなフッ素導入時における分子構造変化と巨視的物性変化との関係の解明を，イオン液体の機能設計法を確立する上で不可欠であると考えている．

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従来の定性的な生分解性予測システムで見られたエステル化合物の予測失敗の克服及び変化物生成の予測のため、我々は反応解析から得られる活性化エネルギーを用いた加水分解性予測方法を検討した。エステルの活性化エネルギー値について、MOPAC及びDFT計算結果を各種文献値と比較し、予測に用いる活性化エネルギー決定方法を検討した。さらに頻度因子や水溶解性などの情報と組み合わせた予測手法を開発し、検証を行った。

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有機電子材料分野において、特異な電子特性を示すイリジウム錯体が注目を集めており、副生成物の少ない高収率な合成方法が求められている。そこで、イリジウム錯体生成反応の遷移状態解析を実施し、最適な合成条件を計算化学により導き出すことを目指した。

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多様な環境中で生息する難培養性微生物類を対象としたメタゲノム解析が提唱され、膨大な環境由来塩基配列がデータベースに登録され、その中の多くは機能情報が付加されていない。長浜バイオ大学では計算機実習の一環として、自然環境の浄化や保全に役立つ可能性を持つ遺伝子類を学生が自主的に設定し、環境由来DNA配列から網羅的に遺伝子候補を探索しデータベース化を試みている。PCB分解等に関与する遺伝子を含む1000件を超える有用な遺伝子候補を見つけている。

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与えられた骨格から導いたプロ分子をRS-立体異性体とみなして，キラリティー，RS-ステレオジェニシティ，スクレラリティにより調べて，タイプI-タイプVの5種類に分類した．これらの異性体を，RS-立体異性体群の三つの部分群(点群，置換群，リガンド反転群)の作用下に数え上げをおこなう一般法を示したのち，アレンとメタン誘導体の数え上げに応用した．

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前回、トポロジカルインデックスZの最近の数学的展開について報告した。その後更に多くの進展があったので報告する。先ず，前回 “ambitious conjecture”として提起した命題は，二次の無理数の連分数展開が、「いもむしグラフ」のZによって厳密に表現されることが分かり，一気に証明することができた．更にこれによって、ペル方程式の最速解法を発見することができた。

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有機合成で常用されているCandida antarctica typeB リパーゼなどの酵素タンパクの鏡像体選択性をフラグメント分子軌道法による量子化学計算で解析したところ、その全電子波動関数が右手型と左手型の基質分子を区別できることがわかった。算出した酵素リパーゼと基質分子の複合体の結合エネルギーに基づいて、計算シミュレーションによる立体優先性の解明や予測の可能性を述べる。

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従来の定性的な生分解性予測システムで見られたエステル化合物の予測失敗の克服及び変化物生成の予測のため、我々は加水分解部分構造を有する物質について、反応解析から得られる活性化エネルギーを用いた加水分解性予測の検討を行ってきた。その過程で、置換基法を応用してMOPACベースの活性化エネルギーを平易に算出する加水分解予測システムを開発した。今回、その概要を紹介し、併せてデモを行う。

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生体高分子のシミュレーションにおいて、対象とする分子が受ける溶媒からの影響を取り入れることは極めて重要である。我々は以前より、溶媒から受ける静電的な寄与を定量的かつ簡便に取り入れる手法として、連続誘電体モデルの１つである一般化Born式を導入した電荷平衡法（NQEq-GB法）を開発している。本研究では、このNQEq-GB法で必要となる有効Born半径について、その算出手法の詳細な検討を行った。

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色素増感太陽電池において光増感反応に使用される染料は多様な化学構造を有し，構造に応じて変換効率も大きく変化する．本研究では，線形フラグメントとデータマイニング技術を用いて，電流値，開放電圧値に影響を与える特徴的構造の認識を目的とする．実際にシアノアクリル酸エステルとアミンがベンゼン環に置換した構造や3級アミンが置換した2H-クロメンという構造を発見した．

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カルボニル酸素と共役結合で繋がれたビニルアルコール水素が水素結合を構成する系は共鳴支援水素結合系と呼ばれている。水素結合が分子内で形成される場合、共役系の長さにより芳香族あるいは反芳香族的性質が現れるのではないかと期待して様々な縮環シクロヘキセン-1,2-ジオンのエノールのDFT計算を行い、HOMAなどの芳香族性パラメータやAIMのρ値、化学シフト値など様々なパラメータ間の関係を考察した。

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分子の安定性や構造については平衡構造に基づいて議論されることがよくある。しかし、平衡構造はポテンシャルエネルギー曲面の底の局所構造であり、現実の系における分子の動的な構造の平均構造とは異なる。そこで、本研究ではdirect ab initio MD法を用い分子の平均構造を求める。

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フォトクロミックな挙動を示すベンジルチオチエノインドリジン誘導体について、その色変化の原因について知見を得ることを目的とし、予想される生成物の構造最適化、振動数計算をB3LYP法、遷移エネルギーをTD-B3LYP法により計算した。

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昨年，本討論会で報告した２分子クラスターC2H6/H2OおよびC2H5F/H2Oについて，Gaussian03を用いた非経験的量子化学計算により，さらにいくつかの安定構造を見出したので報告する。MP2/aug-cc-pVDZ， MP2/aug-cc-pVTZでの分子間ポテンシャルの詳細，基底関数重ねあわせ誤差等について議論する。

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２分子クラスターCH3OCH3/H2OおよびCH3OCF3/H2Oについて，安定構造を見出すため非経験的量子化学計算を行った。Gaussian03を用いて，電子相関を考慮したMP2/aug-cc-pVDZ， MP2/aug-cc-pVTZで２分子間のいくつかの配向について分子間ポテンシャルの計算をおこなった。ポテンシャル曲面および安定構造について議論する。

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生体内において、タンパク質と周辺の水との相互作用はフォールディング構造や機能発現に大きな影響を及ぼす。本研究では、生体内分子の水素結合における同位体効果による相互作用の違いの解明に向け、水・アンモニア三量体クラスターをタンパク質界面の相互作用のモデルとして用い、水素結合に関与するプロトン・デュートロンの量子効果について、核の量子効果を直接評価できる多成分分子軌道法MC_MO法と従来のMO法を用いて検討した。

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原子・分子の軌道関数の形状を把握するための３D図形表示システムMOOTICを開発している．今回は，分子を構成する原子の位置に適当な原子軌道関数（ガウス型軌道関数）を配置したあと，原子核の位置の変化にともなう原子軌道間の重なりを観察できる機能を加えた．このとき，原子軌道関数の等値面表示では「軌道の標準的な形状」を描画する－閉曲面の内部に電子の90%（たとえば）が含まれる面を等値面表示する－手法を提案する．このシステムを用いて，遷移金属を含む２原子分子に対して，軌道の重なりと平衡核間距離の関係，それを通して化学結合の性質の判断が可能か否かを模索することを試みる．

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全ての化学物質に関する自然分解性を実験的に確かめることは非常に困難であるため、実験を伴わない自然分解性評価システムの開発が必要である。本研究では、自然分解性評価システム開発ための基礎研究として、｢化審法｣に定められた既存のオキシラン誘導体について、密度汎関数理論(DFT)計算を用い活性化エネルギー(Ea)の算出を行った。また、実験によって求めたEa値と計算値を比較することで、その妥当性を検討した。

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物理化学における基礎現象の一つである振電相互作用は、光物性、磁性、化学反応速度等において本質的役割を担っている。本報告では、フロンティア分子軌道と分子振動との結合に対する定性的表現を用いて、振電相互作用に起因する電子スペクトルのprogressionの解析を行なう。周辺π共役系化合物であるcycl[3.2.2]azine類をモデル系としてとりあげ、本解析の有効性を検討する。

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我々はこれまでエステルの自然分解性予測を活性化エネルギー(Ea)を用いて行ってきた。しかしながらEaの大小では、その予測は困難である事が判明した。本研究では、反応速度と直接関係のある自由エネルギー(ΔG)を分子軌道計算を用いたモンテカルロシミュレーションにより算出し、その結果を用いた自然分解性の検討を行った。

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ab initio ハートレーフォック分子軌道計算によってポリフェノール類の代表的な化合物であるカテキン類の構造とその化学的性質を理論的に求め、実験から得られている様々な結果と比較する。カテキンの細胞内における生理活性作用についての理論計算からの新しい知見が得られたので報告する。

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５塩素化ビフェニル異性体に注目し、様々な温度で定温ガスクロマトグラフィーカラム保持時間を観測した。相対保持時間と温度の逆数とをプロットし、分配エンタルピーと分配エントロピーを算出したところ、両者に補償関係が成立していることが分かった。さらに、分配エンタルピーとRandi?の２次結合性指標との相関解析から、分配エンタルピーはこの指標によりグループ化され、各グループ内で線形関係が成立していることが分かった。

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CARTを初めとした、樹木の構造を持つ一連の分類、および回帰方法が進展している。RandomForestは変数の選択とサンプルの選択の二重のランダムネスを利用した方法であり、一種の密林に例えることもできる。また、独特の類似度を算出するとができる。一方、MART(Multiple additive regression trees)は、若い樹木からなる林と例えることができる。あるいは、RandomForestは森、MARTは林とも例えられるため、総称して森林学習法と呼んで、その普及を推進している。これらの方法を、海藻の産地分類に適用した事例を紹介する。

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センサー分子をもちいたスペクトル測定とニューラルネットワーク（ＮＮ）解析を併用して行う化学分析について前回の討論会で報告した。今回、センサー分子（金属錯体）の円二色性スペクトルに及ぼす溶媒効果をニューラルネットワーク手法によって解析し、純溶媒および混合溶媒の誘電率を決定できたので報告する。

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新規医薬品の開発に多変量解析法が必要不可欠となっている。間隔データから構成される多量の説明変数に基づき、間隔尺度からなる多群に分類する分析法として、回帰判別分析がある。以前の報告において判別結果が思わしくなかった回帰判別分析を改良し、良好な結果が得られたので紹介したい。

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化学データは一般に多次元であるため、データを把握するためには次元削減による可視化が必要となる。代表的な手法としてPCAや自己組織化マップが知られているが、近年Bishopにより確率モデルを用いたgenerative topographic mapping (GTM)が提案された。そこで本研究では、写像の滑らかさの指標を導入し、SOMとGTMにおける写像の特徴を比較した。

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ケモメトリックス手法を用いた新規触媒設計支援手法を3元触媒担体データとDPF触媒モジュールデータに適用し、様々な実験パラメータから目的とする特性値を予測するモデルの構築を行った。このモデルを用いて、特性に影響を与えている因子の評価および触媒設計パラメータの最適化を行った。この手法により、実験の計画にメリハリや優先順位をつけられるようになり、研究開発を効率化できるようになると期待される。

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一般に不斉合成反応では反応中間体のエネルギー差は非常に小さく、理論計算による遷移状態探索から立体選択性を定量的に予測することは難しい。また、大きな分子構造では膨大な計算時間がかかるという問題点もある。そこで本研究では、オレフィンの不斉合成触媒であるサレンマンガン錯体について、量子計算による触媒の最安定構造を用いた構造活性相関モデルからの立体選択性の定量的な予測を行った。

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構造活性相関において目的変数と無関係な変数や冗長な変数が含まれている場合、モデルの予測性が低下することが知られている。そのためデータ集合から必要最小限の変数を選択することが必要である。そこで本研究ではRough set theory（RST）を用いた新しい変数選択手法を提案する。本手法をDHFR阻害剤とHIV阻害剤のQSAR解析に適用し、その有用性を検討した。

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Support Vector Regressionにおいては非線形化のためにkernel関数のパラメーターを最適化する必要がある。本報告ではParticle Swarm Optimizaitonを用いてこのパラメータ及びロバスト変換のためのパラメーターを同時に最適化する方法を提案する

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生理活性ペプチドは修飾アミノ酸を多く含んでいるが、従来の疎水性度予測法ではこれらの疎水性度を取り扱うことはできなかった。低分子化合物の疎水性度予測に汎用されているClogPのペプチドへの適用を試みたが、17-18アミノ酸程度の長さで計算限界をむかえた。そこでClogP値のアミノ酸単位でのパラメータ化を試み、ペプチドのみならずタンパク質についてもClogP等価疎水性度の算出を可能にした。

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Drug-likenessを評価する基準のひとつとしてMedicinal Chemistによる判断が用いられるが、その判断は各個人の経験・知識に影響されると考えられる。複数の背景の異なる異なる化学者が同一のデータセットについてDrug-Likenessの評価をすることで、個人差の与える影響を統計的に解析することが可能となる。本研究では、そのためのデータ収集を行うためのツールの開発について報告する。

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