ラットに[¹⁴C]-標識したalendronateを単回静脈内投与したときの血中動態，分布および排泄について検討した．
1．ラットに[¹⁴C]-alendronateを0.05，0.5，5および15mg/kg単回静脈内投与したときの血漿中放射能濃度は速やかに消失した．半減期は3～10分(投与後5～30分)および27～60分(投与後30分～2時間)であり，各投与量の半減期に顕著な差は認められなかった．
2．ラットに[¹⁴C]-alendronateを0.05mg/kg単回静脈内投与したときの骨および軟骨には血漿および石灰化していない組織に比べて非常に高濃度の放射能が分布した．骨組織中の放射能濃度は骨組織の種類によって異なり，椎骨が最も高値を示し，次いで長管骨(大腿骨，脛骨，上腕骨)，頭蓋冠の順であった．また長管骨内では骨幹部に比べ骨幹端および骨端部に高い放射能が分布し，特に成長板に近接した骨組織に最も高い放射能の分布が認められた．これらの結果よりalendronateは骨組織の骨代謝回転速度の高い部分に高濃度で分布すると推察された．
3．骨組織中の放射能濃度は投与後約8時間に最高値に達し，その後65～102日の半減期で減少した．しかし，長管骨および椎骨中の放射能量の消失半減期は182～242日であり，骨組織中放射能濃度の減少は放射能の消失よりむしろ成長に伴う骨重量の増加が寄与していると推察された．alendronateの骨組織への取り込みは0.05～15mg/kgの間で投与量依存的に増加した．
4．軟組織に分布した放射能は骨組織より低く，消失も速やかであった．
5．ラットに[¹⁴C]-alendronateを0.05mg/kg単回静脈内投与したときの投与後216時間までの累積尿中排泄率は37.5%で，胆汁および糞中にはほとんど排泄されなかった．尿中の放射能のほとんどは投与後12時間までに排泄された．

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7週齢ラットに[¹⁴C]-標識したalendronateを1日1回7日間反復静脈内投与したのちおよび30週齢ラットに単回静脈内投与したのちの血中動態，分布および排泄について検討した．更に，単回静脈内投与したのちの胎仔移行性および乳汁移行性について検討した．
1．7週齢ラットに[¹⁴C]-alendronate0.05mg/kgを1日1回7日間反復投与したときの血漿中放射能濃度は単回投与に比較してやや高濃度で推移したが，その消失パターンは同様であった．石灰化していない組織中の放射能濃度は単回投与に比較して高値で推移したが，顕著な蓄積性を示す組織はなかった．骨組織中の最高放射能濃度は単回投与に比較してほぼ投与回数に比例した増加を示した．骨組織の中では椎骨に最も高濃度の分布を示し，次いで長管骨，頭蓋冠の順であった．最終投与後24日までの尿および糞中累積放射能排泄率はそれぞれ32.2および2.1%であった．これらの結果からalendronateの体内動態の反復投与による変化は少ないと推察された．
2．30週齢ラットに[¹⁴C]-alendronate0.05mg/kgを単回投与したときの血漿中放射能濃度のAUCは7週齢ラットに比較して約2倍高値を示した．肝臓，腎臓，脾臓および心臓中の放射能濃度も7週齢に比較して高値を示した．30週齢ラットにおける頭蓋冠中の最高放射能濃度は7週齢ラットと同様であったが，椎骨および長管骨中では7週齢ラットの約50%であった．したがって，30週齢ラットにおける各々の骨組織の放射能濃度の差は7週齢に比較して少なかった．投与後216時間までの尿中累積放射能排泄率は46%であり，7週齢ラットに比較して高値であった．これらの結果から，30週齢ラットでは骨代謝回転速度の低下に伴うalendronateの骨への取り込みの減少によって，血漿中，軟組織中放射能濃度および尿中放射能排泄が増加したと推察された．
3．妊娠19日のラットに[¹⁴C]-alendronate0.05mg/kgを単回投与したときの血漿中放射能濃度推移は雄性ラットに単回投与したときと同様であった．投与後24時間でも胎盤中に放射能が検出されたが，胎仔中の放射能は検出限界以下であった．
4．出産後14日のラットに[¹⁴C]-alendronate0.05mg/kgを単回投与したときの乳汁中放射能濃度は投与後30分以降血漿中よりも高濃度であり，乳汁への放射能の移行が認められた．

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ビーグル犬に[¹⁴C]-alendronate0.05mg/kgを単回静脈内投与したのちの血中動態，骨中分布，代謝および排泄について検討した．
1．ビーグル犬に[¹⁴C]-alendronateを単回静脈内投与したのちの血漿中放射能濃度は3相性の消失を示し，各相の半減期はそれぞれ25分，1.6および12.2時間であった．
2．ビーグル犬に[¹⁴C]-alendronateを単回静脈内投与したのち168時間までの尿糞中累積放射能排泄率はそれぞれ36および8%であり，尿中の放射能のほとんどは投与後24時間までに排泄された．
3．ビーグル犬に[¹⁴C]-alendronateを単回静脈内投与したのち168時間の長管骨中の放射能濃度は249から365ng/gであり，頭蓋冠および椎骨中の放射能濃度はそれぞれ40および392ng/gであった．ラット同様骨の種類によって放射能濃度の差が認められた．長管骨のオートラジオグラフィーでは，骨幹部に比べ骨幹端および骨端部に高い放射能分布が見られ，特に成長板に沿って最も高い放射能分布が観察された．

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フィナステリドの高齢者における体内動態について検討した。フィナステリドの5mg単回経口投与後の血漿中未変化体濃度推移は高齢者および非高齢者間で類似していた．高齢者におけるC_max(39.7ng/ml)およびAUC_0-∞(267ng·hr/ml)は，非高齢者のそれら(44.7ng/mlおよび318ng·hr/ml)に比してやや低い値を示したが，有意差は認められなかった．また，T_max，MRTおよびt_1/2などのパラメータについても両群で有意差は認められなかった．尿中代謝物であるM-1(ω-ヒドロキシフィナステリド)およびM-3(フィナステリドω-カルボン酸体)についても排泄率を求めた．全例でM-1は定量限界以下であったが，M-3の排泄率は高齢者で投与量の26.8%，非高齢者で23.1%とほぼ同等であり，有意差は認められなかった．以上のように，高齢者および非高齢者におけるフィナステリドの単回経口投与後の体内動態は類似しており，加齢の影響は受けないものと考えられる．

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The concentrations of the metabolites of propiverine hydrochloride (1-methyl-4-piperidyl diphenylpropoxyacetate hydrochloride, abbreviated as P-4) in rat tissues were determined after p.o. administrations. The major metabolites were found to be as follows; 4-piperidyl diphenylpropoxyacetate (DM-P-4), 1-methyl-4-piperidyl benzilate (Dpr-P-4) and 1-methyl-4-piperidyl diphenyl-(2 carboxy) ethoxyacetate (ω-COOH-P-4) in the liver, Dpt-p-4, DM-P-4 in the kidney, and DM-P-4, DPr-P-4 in the lung. The unchanged compound was also detected in the liver, kidney and lung. In all instances, the tissue concentrations were higher than those in the plasma. All pharmacologically active compounds such as the unchanged compound, 1-methyl-4-piperidyl benzilate N-oxide (DPr-P-4 (N→O)), Dpt-p-4 and 1-methyl-4-piperidyl diphenylpropoxyacetate N-oxide (P-4 (N→O)) were present in the urinary bladder, a target organ for P-4, at higher concentrations than in the plasma.

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The transfer of finasteride into the fetus and milk was investigated after single oral administration of ¹⁴C-finasteride at a dose of 5 mg/1.85 MBq/kg to pregnant and lactating rats, respectively.
1. At 2 hr after single oral administration to 12-day and 18-day pregnant rats, the whole-body autoradiograms showed that the radioactivity in the fetus was lower than that in the maternal blood. In the fetal tissues, the radioactivity in adrenal gland and liver was similar to or higher than that in maternal blood. At 48 hr after dosing, the radioactivity was not detected in the fetus.
2. Following oral administration to 18-day pregnant rats, the radioactivity in the fetus was lower than that in the maternal plasma at 2 hr after dosing, and accounted for 0.11% of the administered dose. Although the radioactivity in the fetal liver at 2 hr after dosing was 1.5 times higher than that in the maternal plasma, the radioactivity in the other tissues was almost the same or lower. At 48 hr after the dose, the radioactivity in the fetal liver and kidney decreased to less than 1 % of the radioactivity at 2 hr after dosing, while the radioactivity was not detected in the other fetal tissues.
3. The radioactivity in the milk reached its peak (2.86 μg eq./ml) at 2 hr after single oral administration to lactating rats. From 2 to 24 hr, the radioactivity in the milk declined similarly to that in plasma with a terminal half-life of 3.8 hr. The ratios of radioactivity concentrations to those in plasma remained virtually unchanged for up to 8 hr after administration.

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SD系ラットに，¹⁴C-ロサルタンまたはロサルタンを10mg/kg単回経口または2～3mg/kg静脈内投与し，その生体内動態について検討した．
1．¹⁴C-ロサルタンの経口および静脈内投与後168時間までの雄ラットにおける尿中排泄率はそれぞれ投与量の4.4および5.9%，糞中排泄率はそれぞれ投与量の94および93%であった．また，この時点の体内には放射能は認められなかった．
2．¹⁴C-ロサルタンを雌雄ラットに経口および静脈内投与したのちの全血および血漿中放射能濃度推移に性差はみられなかった．
3．ロサルタンの15～135mg/kgの投与量におけるバイオアベイラビリティは雄ラットで31.5～38.2%であった．ロサルタンは雄ラットにおいて投与量45mg/kg以上で代謝の飽和が示唆された．
4．¹⁴C-ロサルタンを経口投与後48時間までの胆汁への累積放射能排泄率は雄ラットで投与量の62.2%，雌ラットで59.5%であった．また静脈内投与後48時間までの雄ラット胆汁中への累積放射能排泄率は投与量の95，5%であった．経口投与後8時間までに排泄された雄ラット胆汁の腸肝循環率はその投与された胆汁の放射能の約16%であった．
5．¹⁴C-ロサルタンを経口投与すると放射能の多くは消化管内容物，肝臓および膀胱内尿に分布後，経時的に減少し投与後48時間には腸内容物に低い放射能が認められるのみであった．一方，組織内放射能濃度は腎臓および肝臓が高い値を示したが，心臓，気管および膀胱は血漿中と同程度かまたはそれ以下であり，副腎は血漿中の14%以下，大動脈は21%以下であった．また，各組織からの放射能の消失は速く，投与後96時間では肝臓がその最高濃度の1%以下に減少し，他の組織は検出限界以下であった．
6．¹⁴C-ロサルタンを雄ラットに経口投与後の血球移行率は3.5%以下，血漿蛋白結合率は99%以上であった．
7．¹⁴C-ロサルタン注入後3時間の雄ラットにおける平均吸収率は胃，十二指腸，空腸および回腸において，それぞれ19.8，32.1，89.6および51．4%であった．
8．¹⁴C-ロサルタンを経口投与後の雌雄ラット肝臓中に未変化体，M-1，M-2，M-4およびM-5が，雄ラット腎臓中に未変化体，M-1，M-2およびM-4が確認された．雌ラット腎臓中にM-2は検出されず，M-4の濃度は雄ラットに比べかなり低い値を示した．未変化体およびM-4の組織内濃度/血漿中濃度(T/P)の比は腎臓中のM-4を除き，いずれも雌ラットの方が雄ラットに比べ大きい値を示した．
9．¹⁴C-ロサルタンを経口および静脈内投与後24時間までの尿中放射能排泄率は雄ラットでそれぞれ投与量の3.2および4.0%，雌ラットでそれぞれ投与量の12.5および18.4%であった．経口投与後の雄ラット尿中に未変化体，M-10およびM-11が，雌ラット尿中に未変化体，M-1，M-2，M-4，M-10およびM-11が確認された．経口投与後，M-11の尿中排泄率は雄ラットで投与量の1.3%，雌ラットで0.0%であったのに対し，未変化体の排泄率は雄ラットで投与量の0.3%，雌ラットで9.1%であった．
10.¹⁴C-ロサルタンを経口投与後24時間までに，ラット胆汁中に未変化体は雄ラットで投与量の7.8%，雌ラットで7.4%排泄され，代謝物としてM-1，M-2，M-4およびM-5が確認された．経口投与後の未変化体，M-1，M2，M-4およびM-5を合わせると，雄ラットで胆汁中全代謝物の78%，雌ラットで88%を占めた．

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¹⁴C-ロサルタンを雄ラットに投与量10mg/kgで非絶食下，1日1回，21日間反復経口投与した際の血漿中濃度，尿・糞中排泄率，組織内濃度および組織内代謝物量について測定した．また，ロサルタンを雄ラットに投与量10mg/kgおよび135mg/kgで1日1回，7日間反復経口投与し，肝薬物代謝酵素系への影響について検討した．
1．血漿中放射能濃度は投与後6日までに定常状態に達し，最終投与後72時間にはC_maxの10%程度まで減衰した．
2．反復投与期間中，尿および糞中への放射能の排泄に変化は認められず，最終投与後72時間までに尿および糞中にそれぞれ全反復投与量の約2．1および94%が排泄された．
3．1回投与後8時間の組織内放射能濃度は肝臓に最も高い濃度が認められ，ついで大腸，盲腸および腎臓が高かった．他の組織はいずれも血漿中放射能濃度より低かった．投与後24時間ではいずれの組織も8時間の濃度の32%以下に減少するか，検出限界以下となった．血球移行率は投与後8時間では0.5%，24時間では8.4%であった．
4．反復投与した際，投与期間中の組織内放射能濃度は血液および腎臓で7回投与以降，肺は14回投与以降ほぼ定常状態になった．21回投与後の組織内放射能濃度は大動脈からの放射能の消失が著しく緩慢であったが，他の組織からの放射能の消失は血漿とほぼ同様の推移を示した．投与期間中および最終投与後の血球移行率は12.8%以下であった．
5．1，6，13および21回投与後の尿中に主として代謝物M-10およびM-11が確認された．糞中には未変化体のほか，M-1，M-2およびM-4が確認された．また，1および21回投与後8時間の肝臓および腎臓試料中にはともに未変化体およびM-4が主として確認された．定常状態に達した6回投与以降，それら代謝物排泄量の大きな変動は認められなかった．
6．10mg/kgおよび135mg/kgのロサルタン反復投与後24時間および2週間の肝重量，ミクロゾーム蛋白量および肝薬物代謝酵素活性は対照群との有意差はなかった．135mg/kg投与群でのみ，最終投与後24時間におけるチトクロームb₅およびチトクロームP-450含量がわずかに減少した．

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¹⁴C-MK-954をラットに10mg/kg経口投与し，胎盤通過性および乳汁中への移行について試験を行い，以下の結果を得た．
1．妊娠13日目の全身オートラジオグラムにおいて胎児への放射能の分布はほとんど認められなかった．
2．妊娠18日目の全身オートラジオグラムにおける胎児への放射能の分布は，妊娠13日目に比較し，わずかに高くなる傾向が認められた．
3．妊娠18日目の胎児および胎児組織はいずれも投与後8あるいは24時間に最高濃度を示し，母体血漿中放射能濃度の2．3倍以下であった．
4．乳汁中放射能濃度は投与後8時間に最高濃度0.30μg eq./mlを示したのち，48時間まで半減期16時間で消失した．同時に測定した血漿中放射能濃度と比較すると，乳汁中放射能濃度はいずれの時点においても低く，血漿中放射能濃度の45%以下であった．

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Many chemicals manifest drug toxicity by direct interaction with cell components, but some chemicals cause severe toxicity by formations of active metabolites or reactive intermediates.
We showed that heterocyclic amines from protein pyrolysates and arylamines are oxidized to N-hydroxy-derivatives by CYP (cytochrome P450) 1A2. Moreover, these N-hydroxy-derivatives are further activated by esterification, such as O-acetylation and O-sulfation. We purified these enzymes from hamster and rat livers and cloned their cDNAs and expressed in COS-I cell to characterize their activities. Two different O-acetylating enzymes (AT-I and AT-II) exisit in hamster livers. AT-I is able to utilize both acetyl-CoA and arylhydroxamic acids as acetyl donors, in contrast, AT-II is able to utilize only acetyl-CoA. We found that in tissues of slow acetylators, the expression of AT-II, but not AT-I, is absent and the level of mRNA of AT-II is normal. Analysis of genomic DNA indicated that AT-II DNA from slow acetylators have a point mutation (C→T) to form premature stop codon (TGA). Moreover, we found that Salmonella strains of the Ames test have only AT-I type acetyltransferase and are lacking in AT-II type acetyltransferase and sulfotransferase. We created, therefore, new tester strain (SAT 138) by expression of hamster AT-I in TA 1945. SAT 138 showed markedly enhanced sensitivity towards N-hydroxyarylamine, arylhydroxamic acid and benzidine.

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Recent studies of prediction for time courses of drug action are introduced. Anticonvulsive action of diazepam and positive inotropic action of ouabain are predicable by means of physiological pharmacokinetics combined with drug receptor binding behavior. Analgesic actions of indomethacin and ibuprofen in inflammation are more reliable and stable in the constant i.v. infusion than the bolus injection in rats. Onset of analgesic actions of pentazocin and eptazocin are sufficiently delayed from the concentration peaks and also from the binding maxima to opioid receptor in brain of rats. AUC of time course of analsic action is found for a reliable indicator.

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