薬物動態
Print ISSN : 0916-1139
11 巻, 2 号
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  • 山田 健久, 反保 浩一, 奥村 公紀, 高原 栄二, 永田 治
    1996 年 11 巻 2 号 p. 139-146
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    塩酸イトプリド投与後のラットにおける胃組織内分布についてラジオルミノグラフィーにより検討した.また,本薬の作用部位である胃筋層中放射能濃度を求める目的でバイオイメージングアナライザーを用いた定量法を確立し,血液中濃度との比較を行った.
    経口投与における胃のラジオルミノグラムより放射能が作用部位である胃筋層中に分布していることが確認され,さらに胃幽門結紮ラットへの胃内投与ならびに十二指腸内投与試験の結果より,小腸で吸収された14C-塩酸イトプリドが血液を介して胃筋層へ分布していることが明らかとなった.
    胃筋層中放射能濃度は血液と比較して約2倍の値を示し,胃筋層への分布は良好であることが確認された.さらに経口投与時の胃筋層中代謝物を定量した結果,胃筋層中には代謝物は少なく,そのほとんどが未変化体として存在していることが明らかとなった.
    以上のことから,本剤を経口投与した時,血液を介する胃筋層への良好な分布が認められ,薬効発現には胃筋層中に存在する未変化体が寄与しているものと考えられた.
  • 溝尻 顯爾, 乗鞍 良
    1996 年 11 巻 2 号 p. 147-159
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The present study used the published data to examine the relationship between accumulation factor (predicted value) and accumulation ratio (observed value) of a compound as a ratio of tissue concentration at 24 hr after single administration to that after repeated administration in rats. The possibility of the prediction of tissue accumulation is discussed.
    Reports on tissue distribution have been published for 197 compounds in six journals from 1980 to 1993, and among them 55 compounds were found in this journal, Xenobiotic Metabolism and Disposition. Detailed investigation of these 55 compounds revealed that 30 compounds showed the accumulation ratios in 350 tissues of more than 3, a tentative critical value in this study. The order of probability of showing an accumulation ratio of more than 3 was: kidney, spleen, blood, liver, adrenal and skin. We tried to obtain reasonably assessed accumulation factor and using it to predict the extent of accumulation based on tissue concentration.
    First, the t1/2 obtained from the concentration at terminal two points was utilized to calculated the accumulation factor and compare it with the accumulation ratio. However, most of the accumulation factors were greater than the corresponding accumulation ratios and no equivalent relationship was obtained. This led us to try another method using the t1/2 β value obtained by fitting to a multi-compartment equation (two or three exponential function) of tissue concentration after single administration. In this case, a tendency similar to that found with the previous method was obtained. Also, a tendency was found, larger accumulation factors leading to greater discrepancy between the accumulation factors and ratios. When the tissues from studies on 10 compounds were separated into four classes according to the accumulation ratio of 1-3, 3-5, 5-7 and more than 7, the t1/2 β of these tissues after single administration showed means of 50.2, 65.3, 79.0 and 100.6 hr, respectively, indicating approximately proportional relationships between both values.
    Some examples, on the simulation of tissue concentration for repeated administration ba sed on data from a single administration, are presented.
  • 江角 凱夫, 二宮 真一, 関 英昌, 魚浜 克己, 木村 智, 田中 昌良, 初岡 政典
    1996 年 11 巻 2 号 p. 160-177
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    14C-RIPM-ACをラットおよびイヌに経口投与したときの吸収,分布,代謝,排泄について検討し,以下の知見を得た.
    1.雄性ラットに30mg/kgを経口投与した際,血液中放射能濃度は投与後30分にCmaxを示し,消化管からの吸収は速やかであった.消化管内投与試験から主に小腸上部において吸収され,排泄試験の結果より消化管からの吸収率は50%以上であった.絶食処置によりRIPM-ACの吸収に及ぼす摂餌の影響は少なかった.血漿中代謝物の濃度推移についてみると,RIPM-ACはいずれの時点においても認められず,RIPM-ACは消化管内で代謝を受け,抗菌活性本体であるRIPMは投与後30分にCmaxを示したのち経時的に減少した.
    2.臓器・組織内放射能分布は腎臓,膀胱および消化管で高く,他の臓器・組織は血漿中放射能濃度の71%以下であった.微生物学的定量法によりRIPM濃度を測定したところ,投与後30分までの血漿および腎臓には検出されたが,肺および肝臓には検出されなかった.血漿蛋白結合率は投与後30分で55%であったが,その後は経時的に上昇し,これに伴って非可逆的に結合している放射能の割合も増加した.臓器・組織からの放射能の消失は白色脂肪,中枢神経系,甲状腺,副腎,脾臓,胸腺,骨格筋,骨髄および褐色脂肪において緩慢であった.
    3.雄性ラットに30mg/kgを経口投与した際の尿,糞および呼気中への排泄は投与後48時間までにほぼ終了し,120時間までの尿中に投与量の47.7%,糞中に40.6%,呼気中に7.1%が排泄された.投与後48時間までの胆汁中には投与量の1.2%が排泄されたにすぎなかった.尿中代謝物についてみると,投与後4時間までに排泄された放射能の50%以上がRIPMであった.
    4.雄性ラットにおいて10mg/kgから100mg/kgの投与量間ではRIPM-ACの体内動態には用量相関性が認められた.また性差は少なかった.
    5.RIPM-ACの吸収後における体内動態においてラットおよびイヌとの間には種差があるものと考えられる.
  • 江角 凱夫, 二宮 真一, 関 英昌, 魚浜 克己, 郡司 忍, 木村 智, 田中 昌良, 初岡 政典
    1996 年 11 巻 2 号 p. 178-187
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    14C-RIPM-ACの30mg/kgを雄性ラットに1日1回,最高21回反復経口投与し,その吸収,分布,代謝および排泄について検討し,以下の知見を得た.
    1.毎回投与後24時間における血液および臓器・組織内放射能濃度は21回投与までに定常状態に達する傾向を示した.白色脂肪への蓄積は大きかったが,その他の臓器・組織はいずれも単回投与群の8倍以下であった.
    2.21回投与後の血液および臓器・組織からの放射能の消失は単回投与群に比べて遅延が認められ,特に中枢神経系,動脈,白色脂肪,骨格筋,眼球,皮膚および気管からの消失が遅かった.
    3.21回投与後の血漿中主代謝物はRIPMおよび極性代謝物であり,その濃度は投与後8時間において単回投与群の3倍を示した.
    4.尿,糞中への排泄は,投与回数を重ねるにつれて,尿中への排泄がわずかながら減少する傾向が認められた.尿中主代謝物はRIPMおよびP1であったが,単回投与群と比較してP1の占める割合が減少し,極性代謝物が増加した.
  • 江角 凱夫, 二宮 真一, 関 英昌, 魚浜 克己, 木村 智, 田中 昌良, 初岡 政典
    1996 年 11 巻 2 号 p. 188-193
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    14C-RIPM-ACを妊娠および哺育中ラットに経口投与したときの胎児および乳汁移行について検討し,以下の知見を得た.
    1.妊娠12日および18日のラットに14C-RIPM-ACを経口投与して胎盤通過性について検討したところ,胎児への放射能の移行は投与後初期ではほとんど認められなかったものの,胎児に移行した放射能の消失は緩慢であった.
    2.哺育中ラットに14C-RIPM-ACを経口投与して乳汁移行性について検討したところ,乳汁中放射能濃度は投与後8時間に血漿中放射能濃度の約4倍を示したものの,消失は血漿よりも速かった.
  • 桑原 隆, 小林 智, 杉山 雄一
    1996 年 11 巻 2 号 p. 194-208
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    受容体介在性エンドサイトーシスは,生理活性ペプチドの体内動態においてもっとも重要な機構の一つである.今回,造血因子の一つであるヒト顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)のファーマコキネティクスについてまとめ,その体内動態における受容体介在性の役割について考察した.G-CSFとしては現在,CHO細胞を宿主とし糖鎖を有するもの,大腸菌を宿主とし糖鎖を有しないもの,およびN末端のアミノ酸配列を改変したmutant G-CSFの3種が上市されている.これらのG-CSFの体内動態は糖鎖の有無,アミノ酸配列の改変にかかわらず非線形性を示す.すなわち実験動物およびヒトにおいてG-CSFの投与量の増量に伴う全身クリアランスの減少,および反復投与によるクリアランスの増加が認められる.体内動態の解析の結果,G-CSFの体内動態に飽和性クリアランスと非飽和性クリアランスの関与が明らかとなった.また皮下投与時の生物学的利用率は約60%である.糖鎖の体内動態に与える影響はそれほど大きなものではないが,糖鎖末端のシアル酸残基の負電荷により全身クリアランスおよび皮下からの吸収に差が認められる.また飽和性クリアランスのメカニズムについては臨床的に末梢血好中球数と全身クリアランスが相関することも報告されていることから,G-CSFレセプターがその飽和性クリアランスに関与することが考えられる.実際,mutant G-CSFを用いた研究により骨髄中のG-CSFレセプターがG-CSFのこの飽和性クリアランスに関与していること,その全身クリアランスへの寄与は低投与量では80%程度であることが明らかとなった.一方,腎障害ラットにおいて全身クリアランスが低下することなどから,高投与量において主に寄与する非飽和性クリアランスの主機構の1つとして腎における糸球体濾過の関与が明らかとなった.
  • 粟津 荘司
    1996 年 11 巻 2 号 p. 209-218
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The absorption enhancers improve drug absorption affecting both of transcellular and paracellular routes, and the effect of the enhancers is larger in the paracellular route opening the tight junction. Theses findings are based on the effects on depolarization of fluorescence in the brush border membrane, Solomon's equation, voltage clamp method and impedance analysis of the colonic membrane. The mechanism of tight junction opening by caprate (C10) that is one of representative enhancers is revealed that C10 releses Ca ion from the intracellular store and that the released Ca ion contracts the actin filament through the activation of myosin light chain kinase. But for other representative enhancers such EDTA and palmitoyl carnitine, other different mechanism is needed but not cleared yet. Glucose transporter is found to work for the glycoside absorption, and sugar coupling with some oligo peptides enhance the absorption not only by transporter use but also by stabilization of peptides. Vitamin A protects the damage of small intestine by methotrexate and improves the absorption of nutrients.
    Fluorescence spectra and protein aggregates which are produced during lipid peroxidation in the membrane such as microsome are measured directly from the membrane. They are used as indexes of the extent and site of lipid proxidation. The lipid peroxidation of heart mitochondria by doxorubicin (DXR) is demonstrated with these indexes. Chemiluminescence that is weak but measured very sensitively is also used as an index of lipid peroxidation. The chemiluminescence spectrum shows the production of the activated carbonyl and single oxygen during DXR oxidation. Naproxan which is known comparatively safe is revealed by the above indeces to give lipid peroxidation in liver during its metabolism. It is discussed that the lipid peroxidation in liver is a probable cause of liver damage which is occasionally reported for naproxen treatment.
  • 佐藤 哲男, 細川 正清
    1996 年 11 巻 2 号 p. 219-230
    発行日: 1996/04/30
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    Liver microsomal carboxylesterases (CES) function in the hydrolysis of a wide variety of endogenous and xenobiotic compounds, and play an important role in drug and lipid metabolism in many mammalian species. For past three decades, we have undertaken the diverse studies on CES from the view points of enzymology and drug metabolism. First, we have purified twenty-seven CES isozymes to electrophoretic homogeneity from liver microsomes of ten mammalian species and humans, and their physical, enzymological and immunological properties were compared each other. The CES isozymes from various species examined showed considerable similarities in physicochemical and immunological properties, but not similar in substrate specificities. Ramda Zap II library from mouse liver, and λ gt 11 libraries from human and rat liver were screened with antibodies raised to a purified liver CES isozymes. The deduced amino acid sequence of the clone possessed many structural characteristics that are highly conserved among rat RL1, RH1, RHlec, RS1 and RS2, mouse ML1, MH1, MS1 and human HU1, including active site sequence (GESAGG, NKQEXG, GDHXD), and four cysteines which may be involved in the specific disulfide bond. It is well known that proteins which are retained in the endoplasmic reticulum lumen contain the retention signal at their carboxyl-terminal of the tetrapeptide. The five CES clones (RL1, RH1, RHlec, MH1 and HU1) also contained ER-retention signal (HXEL). When clone was expressed in COS cells, the plasmid-coded protein was retained. The cells expressing CES were found to have very highly activity towards xenobiotic esters and amides. In conclusion, liver microsomal CES in mammalian and humans are closely involved in drug and lipid metabolism in the endoplasmic reticulum, and it is noteworthy that the isozymes from various species examined showed considerable similarities in amino acid sequences, but not similar in substrate specificities. These reasons may be, at least in part, due to the variances of substrate binding site.
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