薬物動態
Print ISSN : 0916-1139
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  • Junji KOJIMA, Takeshi OHSHIMA, Michiaki YONEDA, Hironobu SAWADA
    2001 年 16 巻 6 号 p. 497-502
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The disposition of pitavastatin and pitavastatin lactone, which are mutually converted in the circulatory system, was investigated after intravenous administration of pitavastatin in dogs equipped with chronic bile-duct catheters.
    The plasma concentration of pitavastatin declined three-exponentially after dosing in the dogs with both diverted and non-diverted bile-flow. The terminal elimination half-life (T1/2) of pitavastatin in the diverted and non-diverted conditions was 3.12 and 5.01 hr, and that of pitavastatin lactone 4.50 and 7.23 hr, respectively. The diverted bile-flow decreased the AUC0-24 hr for pitavastatin and its lactone to 66 and 64%, respectively.
    In the dogs with the diverted bile-flow, 56.1% and 4.2% of the dose was recovered in the bile as pitavastatin and its lactone, respectively. The biliary clearance (CLb) of pitavastatin and its lactone was 32.5 and 6.8 mL/min, respectively, and the CLb of pitavastatin was about 4.8-fold that of its lactone.
    In the dogs whose bile-flow was not diverted, the cumulative biliary excretion of pitavastatin and its lactone was estimated from the AUC0-24 hr and CLb of both forms of pitavastatin. The estimated amount was increased by 46% compared with that in the dogs with the diverted bile-flow. This indicates that the increase reflects the actual contribution of the enterohepatic circulation.
  • 野村 成章, 松本 聡, 西村 由香, 寺内 嘉章, 藤井 敏彦, 関 英昌, 市毛 一美, 佐久間 智子
    2001 年 16 巻 6 号 p. 503-509
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    絶食下,[14C]ureaを2mg/kgの用量でラットに単回静脈内および経口投与後の血漿中放射能濃度,分布,代謝,排泄について検討した.
    1.静脈内および経口投与後の血漿中放射能濃度はいずれもt1/2α約2時間,t1/2β約3.5時間でほぼ同様に二相性に減少した.経口投与後は30分でCmaxに達し,放射能は速やかに吸収されることが示唆された.
    2.経口投与後30分において,大部分の組織中放射能濃度は血漿中放射能濃度に対応して最高値を示した.薬物投与部位である消化管を除くと,放射能濃度は腎臓および膀胱で血漿のそれぞれ3.2倍および2.5倍と最も高く,その他の組織は血漿と同程度かそれ以下であった.以後,大部分の組織中濃度は血漿とほぼ平行して速やかに減少した.
    3.経口投与後30分および8時間における血漿中,静脈内および経口投与後24時間までの尿中には未変化体のみが認められた.排泄試験の結果を考慮すると,投与量の約90%以上は未変化体のまま尿中に排泄されることから,ureaはほとんど代謝・分解されないことが示唆された.
    4.投与後96時間までの放射能排泄率は,静脈内投与後では尿中に投与量の91.1%,糞中に0.3%,呼気中に4.7%であり,経口投与後ではそれぞれ95.1%,1.2%および3.5%であった.静脈内投与後と経口投与後の尿中未変化体排泄率の比より,BAはほぼ100%と推定された.
  • 野村 成章, 松本 聡, 西村 由香, 笠井 英史, 南 博文, 寺内 嘉章, 藤井 敏彦
    2001 年 16 巻 6 号 p. 510-520
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    非絶食下,[14C]ureaを主として2mg/kgの用量でラットに単回静脈内および経口投与後の吸収,分布,代謝,排泄について検討した.また,本体内動態を絶食下における体内動態と比較検討した.
    1.血漿中放射能濃度は,投与経路および用量にかかわらずt1/2α2~3時間,t1/2β6~11時間で二相性に減少した.2~1000mg/kg経口投与後のCmaxおよびAUC0-∞は用量にほぼ比例しており,本用量範囲で線形性が示唆された.
    2.血漿および各組織中放射能濃度は経口投与後30分ないし1時間で最高濃度に達し,腎臓中濃度が最も高く血漿中濃度の2.4倍であり,その他の組織中濃度は血漿とほぼ同程度かそれよりも低かった.以後,大部分の組織中濃度は血漿中濃度とほぼ平行して減少した.
    3.経口投与後1時間における血漿中には未変化体のみが認められた.8時間では血漿中放射能の約70%が未変化体であったが,それ以外に抽出不可能な未知代謝物の存在が認められた.また,尿中には投与経路にかかわらず未変化体のみが認められた.
    4.投与後96時間までの放射能排泄率は静脈内投与後では尿中に投与量の73.1%,糞中に1.6%,呼気中に20.9%であり,経口投与後ではそれぞれ54.0%,1.0%および42.9%であった.経口/静脈内投与後の尿中未変化体排泄率の比よりBAは約74%と推定された.
    5.絶食下と非絶食下で比較した結果,食餌によりureaの代謝・分解が亢進し,血漿中動態および排泄動態が変動することが示唆された.
  • 野村 成章, 松本 聡, 西村 由香, 寺内 嘉章, 藤井 敏彦, 関 英昌, 市毛 一美, 佐久間 智子
    2001 年 16 巻 6 号 p. 521-527
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    [14C]Ureaを2mg/kgの用量で単回経口投与後の胎盤・胎児移行および乳汁中移行についてそれぞれ絶食下の妊娠ラットおよび非絶食下の授乳期ラットを用いて検討した.
    1.胎盤および胎児中放射能濃度は母体血漿の約1/2程度であり,その他の母体組織中への放射能の分布は胃,腎臓および膀胱を除き母体血漿とほぼ同程度あるいはそれよりも低かった.投与後24時間における全身オートラジオグラムの所見より,放射能は胎児から速やかに消失することが示唆された.
    2.血漿および乳汁中放射能濃度はともに投与後30分においてCmaxを示し,乳汁/血漿中放射能濃度比は0.8であった.血漿および乳汁中にはほぼ未変化体のみが認められた.Cmax以後,血漿中放射能濃度はt1/2α1.6hrで一相性に,乳汁中放射能濃度はt1/2β1.8hr,t1/2β8.2hrで二相性に減少した.
  • Yoshiyuki FURUTA, Yasusuke HORI, Yasutomi MITOH, Yukiharu NAKAYAMA, Yo ...
    2001 年 16 巻 6 号 p. 528-536
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    In this study, the feto-placental transfer or excretion into the milk of SK-896 ([Leu13]motilin-Hse), a new human motilin analogue, were assessed after single intravenous injection of gestation or lactating female rats with 3H-SK-896.
    Two min after intravenous bolus injection of pregnant rats with 3H-SK-896 on the 12th and 18th day of gestation, respectively, the total radioactivity transferred to fetuses on the 18th day of gestation was higher than that on the 12th day of gestation, but both of them were less than 7% of maternal plasma. Furthermore, no immunoreactive radioactivity was detected 2 min and 30 min after administration in the fetal plasma on the 18th day of gestation, respectively. These results suggested that virtually no SK-896 is transferred to the fetus.
    After intravenous bolus injection of lactating rats with 3H-SK-896, the total radioactivity in the milk increased with time, reaching maximum 6 h after administration, and thereafter decreased. Although total radioactivity in the plasma was higher in the early stage after dosing, the milk-to-plasma concentration ratio rose with time, reaching 9.27 6 h after dosing. On the other hand, immunoreactive radioactivity was detected in the milk 15 min and 30 min after intravenous bolus injection, respectively, and 30 min after dosing the milk-to-plasma concentration ratio reached a maximum level of 1.59. But the immunoreactive radioactivity in the milk was eliminated rapidly and fell below the detection limit 1 h after dosing. With high performance liquid chromatography analysis of radioactivity in the milk, the peak of 3H-SK-896 was observed.
  • 河城 孝史, 清水 弥生, 丹羽 誠, 中野 賢一, 吉岡 弥生, 諏訪 正人, 野上 尚, 山下 幸和, 鷲尾 卓生, 高坂 和弘, 冨塚 ...
    2001 年 16 巻 6 号 p. 537-552
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The absorption, distribution, metabolism, excretion and plasma protein binding of SNI-2011, a novel muscarinic acetylcholine receptor agonist developed as an agent improving the symptoms of dry mouth or dry eye caused by Sjögren's syndrome, were studied in rats.
    1. After a single oral administration of 14C-SNI-2011 to male rats, plasma level of radioactivity reached the maximum at approximately 30 minutes, and declined by the bi-exponential manner. Oral absorption rate of radioactivity was 94%. Plasma level and pharmacokinetic parameters of radioactivity in female rats were comparable with those of male rats. 14C-SNI-2011 was considerably absorbed from duodenum, jejunum, ileum and colon. Plasma level of radioactivity at 8hr after daily oral administration of 14C-SNI-2011 increased with the number of dosing, and reached a steady state by the 3rd day.
    2. After a single oral administration of 14C-SNI-2011 to male or female rats, radioactivity was distributed rapidly in whole body, and then eliminated rapidly. Tissue levels of radioactivity in male rats at 8hr after daily oral administration increased with the number of doses reaching approximately 4 times higher levels than those after the 1st administration. In pregnant rats on the 18th day of gestation, radioactivity was transferred into fetal tissues, and then decreased similarly as from maternal plasma.
    3. SNI-2011 trans-sulfoxide (SNI-t-SO), SNI-2011 cis-sulfoxide (SNI-c-SO), SNI-2011 sulfone (SNI-SO2) and SNI-2011 N-oxide (SNI-NO) were identified in rat urine. As judged from the result on TLC/ radioluminography of plasma and urine samples, SNI-t-SO appeared to be the main metabolite in rats. Plasma concentration and urinary excretion rates of the unchanged SNI-2011 in female rats were higher than those in male rats. Repeated administration of SNI-2011 had no effect on liver weight, microsomal protein contents and activities of hepatic drug-metabolizing enzymes.
    4. Main excretion route of 14C-SNI-2011 was urine in both of male and female rats, and approximately 100% of the dose was excreted in urine within 168 hours after administration. Fecal excretion rate of radioactivity was below 1% of the administered dose. Residual radioactivity in carcass accounted only for 0.1% of the dose. Daily urinary and fecal excretion rates of radioactivity in the period and after repeated oral administration were almost constant, and these rates were similar to those after a single administration. Radioactivity in the milk was 3.0 to 4.7 times higher than that in plasma. 5. Plasma protein binding rates of 14C-SNI-2011 in rats, dogs and human in vitro were relatively low (15.2 to 20.6%), and the binding rate was not affected by drug concentration or test species.
  • 河城 孝史, 清水 弥生, 野上 尚, 山下 幸和, 鷲尾 卓生, 高坂 和弘, 高尾 厚志, 海老根 博樹, 根本 和枝, 堤 修一郎
    2001 年 16 巻 6 号 p. 553-557
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The absorption, excretion and metabolism of SNI-2011, a novel muscarinic acetylcholine receptor agonist developed as an agent improving the symptoms of dry mouth or dry eye caused by Sjögren's syndrome, were studied in dogs.
    1. After a single oral administration of 14C-SNI-2011 to male dogs, blood and plasma level of radioactivity reached the maximum at approximately 1 hour, and declined by the bi-exponential manner. Blood and plasma half-lives of radioactivity in α phase were similar, however, blood half-life in β phase was longer than that observed in plasma. The distribution of radioactivity in blood cell was 27-54% up to 8 hours, and then increased with time reaching the values of more than 80% at 24 hours.
    2. Cumulative excretion rates of radioactivity in urine and feces were approximately 95% and 0.7%, respectively, within 168 hours after administration, indicating that the main elimination route is the urinary tract.
    3. Plasma concentrations of SNI-2011 N-oxide (SNI-NO) were 32 and 23 times higher in male and female dogs, respectively, than those of unchanged form. Main metabolite found in dog's urine was also SNI-NO.
    4. There was no sex-related difference in blood and plasma concentration, excretion and metabolism of SNI-2011 in dogs after a single oral administration.
  • 藤崎 浩, 廣津 京一, 小川 孝行, 水城 浩一, 水田 博彰, 有馬 徳行
    2001 年 16 巻 6 号 p. 558-568
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    クアゼパムならびにその代謝物M4およびM6について,ヒトにおける代謝酵素を明らかにするとともに,各種P450の活性に及ぼすこれら化合物の影響を検討した.代謝酵素の同定は9種の発現系P450(CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4およびCYP4A11)を用いてそれぞれの代謝反応に関与するP450分子種を検索した.また代謝に関与する主要なP450分子種を明らかにするため,ヒト肝ミクロソームを酵素源としてP450抗体およびP450抗血清を用いた阻害試験を行った.さらにクアゼパムからM4の代謝反応に関してはFMOの関与についても検討した.その結果,クアゼパムからM4への代謝にはCYP2C9およびCYP3A4の2分子種が関与することを明らかにした.また本代謝反応にFMOの関与はなかった.M4からM5への代謝はCYP3A4が,M4からM6への代謝は主としてCYP2C9およびCYP3A4が触媒することを明らかにした.さらにM6からM7への代謝はCYP3A4が触媒することを明らかにした.
    次にクアゼパム,M4およびM6がヒトの薬物代謝に関与する主要なP450(CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6およびCYP3A4)による代謝に及ぼす影響,すなわち発現系P450を酵素源として各P450の指標酵素活性に及ぼす影響を評価した.その結果,検討したいずれのP450分子種に対してもクアゼパム,M4およびM6はほとんど影響を及ぼさないことを明らかにした.
  • 高橋 康弘, 石井 成幸, 有薗 宏教, 西村 真一, 鶴田 和興, 斎藤 典之, 根本 裕之, 神 義容, 江角 凱夫
    2001 年 16 巻 6 号 p. 569-583
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    BN・HClをラットに経皮投与(3H-TSN-09)あるいは皮下投与(3H-BN・HCl)した際の,血液中濃度,分布,代謝および排泄について検討した.
    1.ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際の血液中放射能濃度は投与後21.6時間でCmaxを示したのち48から168時間までt1/24.8日で消失した.また20,40および80μg/animalの用量で経皮投与した時,AUC0-∞およびCmaxは用量依存的に増加した.AUC0-∞より算出した経皮吸収率は約14%であった.各用量におけるTmaxはほぼ貼付終了時であったことから,貼付期間中,吸収が継続していたと考えられた.
    2.ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際の全身オートラジオグラムから投与部位に高い放封能が認められ,消化管内容物に低い放射能の分布が認められた.それ以外の組織に放射能は認められなかった.
    3.ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際の尿および糞中には,投与後168時間までにそれぞれ投与量の1.0%および8.2%が排泄された.
    4.ラット,イヌまたはヒトの血漿蛋白結合率は88.9~97.4%であった.BN・HClはヒト血清アルブミン,γ-グロブリン,α1-酸性糖蛋白と結合し,その結合率はそれぞれ65.5%,41.5%および84.9%であった.
    5.ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際の血漿中には未変化体および2種の代謝物が認められ,それらはBNおよびNBNグルクロン酸抱合体であった.これらの代謝物は皮下投与した際の血漿中にも認められたことから,両投与経路におけるBN・HCl代謝経路は同じであると考えられた.
  • 高橋 康弘, 石井 成幸, 有薗 宏教, 西村 真一, 斎藤 典之, 根本 裕之, 吉田 賢二, 江角 凱夫
    2001 年 16 巻 6 号 p. 584-589
    発行日: 2001年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    3H-BN・HClを正常皮膚ラットに経皮投与した際の投与部位皮膚におけるミクロオートラジオグラフィーを検討した.また3H-BN・HClを損傷皮膚ラットに経皮投与し,正常皮膚ラットおよび皮下投与時の血中動態と比較することにより3H-TSN-09から放出された3H-BN・HClの吸収過程に及ぼす角質層の影響について検討し,以下の結果を得た.
    1.正常皮膚ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際の投与8時間における皮膚(投与部位)のミクロオートラジオグラムより皮膚中放射能は主に角質層に分布することが明らかとなった.
    2.損傷皮膚ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際のCmaxは投与後5時間に認められ,t1/2は5.5日であった.損傷皮膚ラットのAUC0-∞は,正常皮膚ラットの約4倍であった.
    3.損傷皮膚ラットに3H-BN・HClを経皮投与した際のCmaxにおける変動係数は,正常皮膚ラットの約1/3であった.
    4.以上のことから3H-BN・HClの経皮吸収の際,3H-BN・HClは主に角質層を経て吸収され,角質層は1)3H-BN・HClの経皮吸収速度の減少とそれに基づく吸収量の減少,および2)血液中濃度の個体間変動を生じる2つの役割を担っていると考えられた.
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