The pharmacokinetics of paeoniflorin (PAE) was examined after an iv dose of 20, 40, or 100mg/kg in rats. The decline of plasma concentration was biexponential after each dose. Dose, however, had a marked effect on the pharmacokinetics, with a greater than proportional increase in AUC at 100mg/ kg, even though the increase was proportional at the dose range from 20 to 40mg/kg. There was also significant decrease of the steady-state distribution volume (Vd_ss), and total body (CL_tot), and renal (CL_R) clearances at the high dose (p<0.01 or 0.05), without a significant difference between the two low doses. Plasma unbound fraction (0.75) was constant over the observed range of plasma PAE concentrations (0.8 ?? 700μg/ml). The decrease of Vd_ss was ascribed to the dose-dependent Kp values in liver, kidney, gastrointestinal tract, and skin. The significant decrease of biliary clearance (CL_B) at 100mg/kg as compared with that at 20 and 40mg/kg contributed to the decrease of CL_tot. It was suggested that the decreases of CL_B and CL_R may be a consequence of saturable transport from plasma into liver, and the significant decrease of glomerular filtration rate (p<0.05) at the higher steady-state plasma level than at the lower plasma levels might be owing to a decreasing effect of PAE on renal plasma flow, because transport from liver to bile did not appear to be saturable, and the excretion into urine seemed to occur only by glomerular filtration. Thus, the pharmacokinetics of PAE in rats was dosedependent.

抄録全体を表示

0.1%¹⁴C-MF含有軟膏剤を雌雄ラットおよび雄性ウサギに，500mg/kgで経皮投与した際の血漿中放射能濃度および尿，糞中放射能排泄率について検討した．
1．健常皮膚に塗布した際の血漿中放射能は，単純塗布，密封包帯法にかかわらず，雌雄ラット，雄性ウサギのいずれにおいても検出されず，損傷皮膚に塗布したときも，いずれも10ng equiv./m1(MF換算)以下であり，24あるいは48時間以降は検出限界以下となった．
2．尿，糞排泄率からみた吸収率は，ラットでは健常皮膚5～10%，損傷皮膚30～50%であり，ウサギでは健常皮膚，損傷皮膚ともにラットより低かった．
3．ラット，ウサギともに尿より糞に多く排泄され，とくにラットで顕著であった．
4．ラットでの吸収率は，雌性の方が雄性より若干高かった．皮膚組織は雄性が雌性より厚く，吸収率雌雄差の主要因であると思われた．
5．ラットの健常皮膚に，0.1%¹⁴C-MF含有のクリームあるいはローションを塗布したとぎ，血漿中に放射能は検出されず，尿，糞排泄率は軟膏剤の場合と同様か，やや低い程度であった．

抄録全体を表示

ラット，ウサギに¹⁴C-MFを単回あるいは反復皮下投与後の体内動態について検討した．
1．ラットに0.5あるいは1mg/kg単回投与後の血漿中放射能濃度のC_max，T_maxは投与量によって変わらなかったが(雄性C_max26～30ng equiv./ml，T_max約2時間，雌性C_max31～32ng equiv./ml，T_max3～4時間)，t1/2，AUCは投与量に応じて変化した値を示した(雄性_t1/213および25時間，雌性_t1/29および24時間)．ウサギに同量投与後のC_maxは11ng equiv./mlとラットより低く，_t1/2も91時間と大きかった．ラットにおける血液中放射能濃度は消失が遅く，48時間以降は血漿濃度より高かった．
2．¹⁴GMFのラット，ウサギ，ヒト血漿中in vitro蛋白結合率は，いずれも99%以上であり，ラット，ウサギにおける0.5mg/kg投与後のin vivo蛋白結合率は94%以上であった．
3．¹⁴C-MFのin vitro血球移行率は，ラット0%，ウサギ30%，ヒト4～7%であった．
4．組織内分布では，肝臓中に最も高濃度の放射能を認めた．腎臓，消化管組織脂肪などにも高濃度を認め，その他の中枢神経系，眼球を除いた大部分の組織にも中程度の濃度が分布されていた．これらは血漿中濃度の消失とほぼ同速度で消失し，168時間後には血液，肝臓腎臓以外はすべて検出限界以下に減少した．
5．ラットに0.5mg/kg単回投与後，雌雄とも90%以上の放射能が糞中に排泄され，胆汁排泄も同量認められた．ウサギでの排泄率は糞中46%，尿中23%であった．ラット，ウサギともに胆汁排泄が主排泄経路であった．ラットにおける胆汁からの再吸収率は投与量の20%であった．
6．ラットに0.5mg/kg，1日1回，16回反復投与後24時間の血液中放射能濃度は，1回投与時の約10倍に上昇し，16回投与(最終回投与)後の消失もきわめて遅くなった．脾臓中濃度の消失も遅かった．血漿およびその他の大部分の臓器・組織中放射能濃度は，4あるいは8回投与後ほぼ定常濃度に達し，16回投与後の消失も血液，脾臓よりは速かった．
7．反復投与後の血球中放射能の細胞内分布で，放射能は細胞膜には存在せず，すべて細胞内に移行し，脂質，蛋白質分画に局在することを確認した．肝臓の場合も蛋白質分画の濃度が高かった．
8．反復投与における排泄は単回投与と変わらず，最終的には糞中に93%，尿中に3．5%が排泄された．

抄録全体を表示

妊娠および哺乳中ラットに¹⁴C-MFを0.5mg/kgで皮下投与した際の胎仔および乳汁中への移行性について検討した．
1．妊娠13日目ラットに¹⁴C-MFを投与した際，胎仔への放射能の移行は認められなかった．
2．妊娠19日目ラットに¹⁴C-MFを投与した際，胎仔への移行が認められ，腸内容物の放射能が最も高かった．肝臓肺には母体血漿中濃度とほぼ同程度の放射能が認められた．
3．哺育中ラットに¹⁴C-MFを投与した際乳汁中濃度は投与後4時間に血漿中濃度の2倍を示したが，血漿よりも速く消失し，72時間には検出限界以下になった．

抄録全体を表示

¹⁴C-MFを0.5mg/kgの投与量で雌雄ラットおよび雄性ウサギに投与した際の血漿中，胆汁中および尿中の代謝物について検討した．
代謝物の推定は一連の代謝物標品とのco-chromatographyによって行った．これら代謝物の構造から3通りの主代謝経路が考えられた．すなわち，1)21位Clの水酸基への変換，2)6β水酸化，3)17位furoyl基の脱離である．これらの反応が相前後して起こることにより種々の代謝物が生成された．

抄録全体を表示

Distribution of radioactivity in the stomach with acetic acid-induced ulcer was studied after oral administrations of ¹⁴C-KT1-32 to male rats.
1. The significantly high radioactivity was found in the site of the gastric ulcer at 6, 12 and 24hr after administration.
2. Radioactivity in normal mucosa was significantly higher than that in muscular layer at 1hr, but there were no significant differences between these tissues at 3, 6, 12 and 24hr.
3. Microautoradiography indicated that the density gradient of silver grains was found from the lumen to the muscular layer in glandular stomach at 3hr after administration. These results suggested that ¹⁴C-KT1-32 was located selectively in the lesion of the gastric ulcer induced with acetic acid for long period and penetrated throught the lumen to the muscular after oral administration.

抄録全体を表示

The intestinal absorption of tilactase (containing 6.7% β-galactosidase, 10, 000 ONPG unit/g) was studied following oral administration to rats of different age(1-, 7-, 14-, 17-, 21- and 49-days old). Concentrations of β-galactosidase in plasma, tissues and other body fluids were detected by radioimmunoassay(RIA) and/or o-Nitrophenyl-β-D-gactopyranoside (ONPG) methods.
1. After oral administration of tilactase at a dose of 4g/kg (β-galactosidase : 268mg/kg) to 49-days old rats, β-galactosidase was not detected in the plasma, liver and urine.
2. After oral administration of tilactase at a dose of 0.04 and 0.4g/kg to 7-days old rats, traces of β-galactosidase were detected in the liver.
3. After oral administration of tilactase at a dose of 4g/kg to 7-days old rats, the absorption of β-galactosidase from small intestine was observed with an estimated absorption ratio of 0.2%.
4. After intravenous injection of β-galactosidase (1.15mg/kg) to 7-days old rats, high level was especially observed in the liver and spleen. In the case of high dose (β-galactosidase 11.5mg/kg), hepatic uptake was saturated.
5. β-galactosidase-like immunoreactive substance, which was absorbed from small intestine of 7-days old rats, was found to have similar enzymatic activity and molecular size as that of administered β-galactosidase.
6. After intravenous injection to 7-days old rats, β-galactosidase was not excreted into bile and urine.
7. After intravenous injection of ¹²⁵I-β-galactosidase, a low molecular weight degradation products were observed in plasma as revealed by gel filtration radio-chromatography.

抄録全体を表示

The metabolism of emedastine difumarate(KG-2413) after oral administration in human was studied. In human urine, 5-hydroxy-and 6-hydroxyemedastine and their conjugated metabolites were found as major metabolites and emedastine corresponding to 3.6% of dose was also excreted. Moreover 5-hydroxy and 6-hydroxy-5'-oxoemedastine, and emedastine N-oxide were found as minor metabolites. The sum of urinary excretion ratio of emedastine and its metabolites was about 44% for 24h after dosing. Taking urinary excretion ratio and plasma concentration of emedastine into consideration, the extent of bioavailability of emedastine difumarate in human might be similar to that in guinea pigs. However, the metabolic pattern in human was similar to that in rats, in which 5-hydroxy and 6-hydroxyemedastine were urinary major metabolites and emedastine N-oxide was minor metabolites.

抄録全体を表示

³H-BBPをラットおよびウサギに0.25mg/kgで経皮(非密封法)，あるいは1mg/kgで皮下投与し，その吸収，分布，排泄について検討し，以下の結果を得た．
1．軟膏またはクリームを正常皮膚動物に経皮投与した際，全身系への経皮吸収率は雄性ラットでは約3～5%，雌性ラットでは約14%，また雄性ウサギでは約14%であった．損傷皮膚雄性ラットでは約30～50%であった．
2．正常皮膚動物における血液または血漿中放射能濃度の最高到達時間および最高値は雄性ラット:24時間，0.6～0.8ng/ml，雌性ラット:8時間，4.7ng/ml雄性ウサギ:13時間，3.0ng/mlであった．また，損傷皮膚雄性ラットでは5時間，8.6～15.7ng/mlであった．
3．主排泄経路はラットでは糞であったが，ウサギの尿糞中排泄率の割合はほぼ同じであった．
4．正常皮膚雄性ラットにおける組織内放射能濃度は，投与後8時間あるいは24時間に最高濃度を示し，肝臓，腎臓副腎，貯精嚢および膀胱に高い濃度が認められた．各組織からの消失は緩慢であり，特に血液かbの消失が遅延した．塗布部皮膚のミクロオートラジオグラムより，BBPの経皮吸収経路として付属器官を経由するルートと経表皮ルートが確認された．
5．正常皮膚雄性ラットに7回反復投与した際，毎回投与後24時間における血液および組織中放射能濃度は，投与回数に伴い上昇する傾向を示した．7回投与後の血液および組織中からの放射能の消失は緩慢であったが，7回投与後の尿および糞中排泄率は単回投与群と相違が認められなかった．
6．妊娠ラットに³H-BBPを皮下投与した際の全身オートラジオグラムより，胎盤通過性が確認されたものの，放射能が胎仔組織に残留する傾向は認められなかった．

抄録全体を表示

³H-BBPを経皮投与した際に得られた試料をHPLCで分析し，代謝および蛋白結合性について検討した．
1．正常皮膚雄性ラットにおける塗布部皮膚の表皮中では未変化体の割合が最も多く，投与後24時間でも約70%を占めた．主代謝物はBM-17・Bであり，そのほかBM-21・BおよびBMが認められた．真皮中では，表皮と同様に未変化体の割合が最も多く，主代謝物としてはBM-17・Bが認められた．なお，BMは認められなかった．
2．損傷皮膚雄性ラットにおける血漿中主代謝物は，BM-17・BおよびBM-21・Bであり，その割合は経時的に減少した．また，BMの割合は経時的に増加し，投与後6時間以降ではBMの割合が最も多かった．そのほかBM-17・B-6・OH，BM-20・H2，BM-6・OHおよび未知代謝物が認められた．また，7回投与後24時間の血漿中主代謝物はBMであり，そのほかの代謝物の種類および割合についても単回投与群と顕著な差は認められなかった．正常皮膚雄性ウサギにおける血漿中主代謝物はBM-17・Bであり，ラットと比較してBM-21・Bの割合は少なかった。そのほかラットと同様にBM，BM-6・OH，BM-17・B-6・OH，BM-20・H₂および未知代謝物が認められた．
3．損傷皮膚雄性ラットにおける投与後6時間の肝臓中主代謝物はBM-17・B-6・OHであり，そのほかBM-17・B，BM，BM-20・H、および未知代謝物が認められた．腎臓中主代謝物はBM-17・Bであり，そのほかBM，BM-17・B-6・OH，BM-20・H2，BM-21・B，BM-6。OH-20・H₂，BM-6・OHおよび未知代謝物が認められた．
4．正常皮膚雄性ラヅトにおける尿中代謝物はBM-17・B-6・OHであり，BM-6・OH，BM，BM-20・H，および未知代謝物が認められた。未知代謝物の中ではU8の割合が最も多かった．また，7回投与後24時間の尿中主代謝物はBM-17・B-6・OHであり，そのほかの代謝物の種類および割合についても，単回投与群と顕著な差は認められなかった．正常皮膚雄性ウサギにおける投与後72時間までの尿中主代謝物はBM-6・OHであり，そのほか，BM，BM-20・H₂および未知代謝物が認められた．未知代謝物の中ではRU5の割合が最も多かった．酵素加水分解後ではBMの割合が増加し，新たにBM-17・Bが認められた．
5．正常皮膚雄性ウサギにおける投与後72時間までの糞中主代謝物はBM-6・OHであり，そのほか，BM，BM-6・OH-20・H2，BM-17B-6・OH，BM-17・Bおよび未知代謝物が認められた．6．雄性ラットにおける血漿蛋白結合率は，投与後1時間で86.4%，4時間で86.7%，24時間で59.7%であった．in viroにおけるBBPの蛋白結合率は高く，ラットおよびヒトとも97%以上であった，また，BBPの蛋白結合率に併用薬の影響は認められなかった．

抄録全体を表示

ラットに³H-AIIを静脈内投与したときの分布，代謝および排泄について検討した．さらに未変化のAII，その代謝物のAIII，Tyrおよびp-HPPA，並びに揮発性画分および蛋白画分の放射能濃度を測定した．
1．急速静脈内投与した際の血漿中放射能濃度は，投与後15secに雌雄それぞれ7.6および8.4ng/mlを示した後，2.5minまで半減期1.1および1.0minで減少した．投与後10～20minより一旦上昇した後，再度半減期1.1および3.0dayで減少した．雄性ラットにおいて，AIIおよびAIIIは投与後15secにそれぞれ総放射能の14.1%(以下同じ)および3.4%を示した．その後速やかに消失し，そのときの半減期は，それぞれ8.5および7.9secであった．Tyrおよびp-HPPAは，投与後15secにそれぞれ15.7%および15.5%を示した後，それぞれ半減期5.2および5.9minで消失した．雌性ラットにおける推移も同様であった．
2．持続静脈内投与したときの血漿中放射能濃度は，投与開始後徐々に増加し，投与開始後15minでは，雌雄それぞれ28.3および36.5ng/mlであった．投与終了後2.5minまで半減期2.4および2.2minで減少し，投与終了後10minより一旦上昇した後減少した．
AIIおよびAIIIは，持続注入中はほぼ一定の濃度を示し，TyrおよびpHPPAは，持続注入とともに増加した．投与終了後はいずれも急速投与と同様に速やかに血漿中から消失した．
3，持続静脈内投与後の全身オートラジオグラムでは，腸内容物，膀胱内尿，膵臓，腎臓，骨髄，皮膚(毛根部)，副腎(表面および髄質部)，胃壁，鼻腔に最も高い放射能が認められ，ついで腸壁精嚢(壁)，肺，肝臓松果体，下垂体，甲状腺，顎下腺，眼球(水晶体周辺)，脾臓，ハーダー腺，心臓，包皮腺が高かった．
4．持続静脈内投与後の組織内放射能濃度は，それぞれ投与直後から24hrに最高濃度を示し，膵臓で最も高く，以下肝臓，骨髄，胃，腎臓，十二指腸，副腎，下垂体の順であった，各組織からの放射能の消失は極めて緩やかであった．
5，持続静脈内投与後の血漿中放射性物質は，AIIの代謝物のみならず，揮発性画分および蛋白画分に存在した．揮発性画分および蛋白画分は時間の経過とともに割合が増加した．
6．AII持続投与終了後，AII濃度は肝臓および腎臓で比較的高く，肺および心臓ではわずかであった．AIIの消失半減期は肝臓で8.9min，腎臓で10.1minであった．各組織における放射能は，時間経過とともに揮発性画分および蛋白画分で徐々に増加した．
7．in vitroにおける血漿蛋白結合率は，雄性ラット，雄性イヌおよび成人男子で51.6～56.3%であった．
8．In vivoにおける血漿中総放射能の蛋白結合率は，投与終了直後では，30.9%，投与終了後5minでは25.3%，30minでは68.4%，24hrでは62.0%，168hrでは35.3%であった．
9．持続静脈内投与したとき，投与開始後168hrまでの尿中に放射能が，雌雄それぞれ投与量の30.5および24.3%，糞中に9.2および9.8%，呼気に5.5および5.8%が排泄されたが，この時点では投与量の52.2および56.6%が体内に残存した．一方，投与終了後48hrまでの胆汁中に投与量の15.2%が排泄された．尿，糞および胆汁中には，AIIおよびAIIIは認められず，Tyrおよびp-HPPAがわずかに排泄されたほかは，大部分が揮発性画分として排泄された．

抄録全体を表示

Fifteen forms of carboxylesterase isozymes were purified to electrophoretic homogeneity from liver microsomes of rats, mouse, hamster, guinea pig, rabbit, beagle dog, pig, cow, crab eating monkey and humans by the same procedure used, and their physical, enzymological and immunological properties were compared with each others. The substrate specificity and immunological reactivity of liver microsomal carboxylesterase from above animals were also examined for comparison. The fifteen purified preparations have similar subunit weight (57, 000-64, 000), but their isoelectric point differ widely (4.7-6.5). The purification procedure of all isozymes include concanavalin A-Sepharose column chromatography. The isozymes were not eluted from the column with a high concentration of sodium chloride, but were efficiently eluted with alpha-methylmannoside. This observation suggested that the carboxylesterase studied are glycoproteins. All the isozymes except rat RL1and RL2 possess a high hydrolytic activity toward all the substrates examined. Long-chain monoacylglycerol was hydrolyzed by the purified carboxylesterase isozymes except rat RL1 and cow B1. Anti-rat RH1 IgG was found to possess high cross-reactivity with all isozymes tested, except monkey MK2, by immunoblotting analysis. The amino acid composition of carboxylesterase isozymes showed considerable similarities, except for monkey MK2. The amino-terminal amino acid sequences showed a striking homology, except for monkey MK2, though the first amino acid in the sequence was different in every isozymes. On the other hand, the well-known peroxisome proliferators, such as clofibrate, diethylhexylphtalate, and perfluorinated fatty acid treatment extraordinary induced the carboxylesterases in rats and mice, and slightly induced in hamsters. Whereas, guinea pig liver carboxylesterase was not induced. Hepatic microsomal carboxylesterases in mammals play an important role in drug and lipid metabolism in the endoplasmic reticulum, and it is noteworthy that the isozymes from various species examined here showed considerable similarities in physical, enzymatic, and immunochemical properties, but not similar in induction of peroxisome proliferators.

抄録全体を表示