薬物動態
Print ISSN : 0916-1139
7 巻, 6 号
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  • 西峯 秀夫, 三浦 誠二, 衛藤 公洋, 岡部 次夫, 有馬 徳行
    1992 年 7 巻 6 号 p. 661-673
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The plasma concentration, distribution, metabolism and excretion of 14C-Y-25130 were investigated in rats after intravenous administration.
    1. Plasma levels of radioactivity (14C) decreased multiexponentially at the dose levels of 0.4, 1, 2, 10mg/kg, and the terminal half-lives (t1/2z) were 8.4 -9.5 hours. No dose or sex differences in t1/2z were observed. The areas under the plasma level-time curve were approximately proportional to the dose. Tissue levels of 14C were high in the liver, lung, kidney, pituitary gland, submaxillary gland, pancreas, stomach, adrenal, bone marrow, thyroid and spleen. Radioactivity rapidly disappeared from all tissues and was not detected in carcasses 96 hours after administration, suggesting no accumulation of 14C.
    2. Binding rates of 14C to plasma proteins were 42.8-44.6% during 0.25-2 hours after administration.
    3. Four days after administration to male rats at a dose of 1 mg/kg, urinary and fecal excretion of 14C were 45.5% and 52.9% of administered dose, respectively. At this dose, urinary excretion was much higher in female rats than in male rats. The excretion in male rats increased significantly at the highest dose level. Unchanged drug was found mainly in urine, while the unchanged drug, M1 and M3 were present in feces. The amount of unchanged drug in urine was much higher in female rats than in male rats. This amount increased at the highest dose level in male rats.
    4. Fourty eight hours after administration to bile-duct cannulated male rats, 42.0% of the dose was excreted in bile and 12.8% in feces. This result indicates that another direct excretion route to the gastrointestinal tract exist besides the bile. About 13% of 14C excreted in bile was reabsorbed from the intestines by the enterohepatic circulation.
  • 西峯 秀夫, 三浦 誠二, 黒板 孝信, 川北 武志, 有馬 徳行
    1992 年 7 巻 6 号 p. 771-785
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    1.14C標識化合物を静脈内投与して,Y-25130のイヌにおける代謝を検討した.尿,糞および血漿中には未変化体のほかに少なくとも4種の代謝物が検出された.主代謝物は尿中ではM1,M2およびM4,糞中ではM1およびM5であった.ラットにおいて生成した代謝物M3はイヌでは検出されなかった.
    2.イヌの尿中から4種類,ラットの尿中から1種類の代謝物をそれぞれ単離し,これら代謝物を合成標品の核磁気共鳴および質量スペクトルとの比較により同定した.Y-25130はN-脱メチル化反応,アザビシクロオクタン環の窒素原子の酸化反応,これらの反応の組み合わせ,オキサジン環の開裂およびベンゼン環の水酸化反応により代謝された.
  • 松元 隆, 小宮 泉, 江角 凱夫, 三次 孝一, 関 英昌, 河野 久美子, 木村 和枝
    1992 年 7 巻 6 号 p. 787-797
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ME1207のエステル側鎖のメチレン残基を14C標識した(Pivaloyloxymethyl-14C)ME1207をラットに経口投与し,吸収,分布,排泄を検討した.(Pivaloyloxymethyl-14C)ME1207をラットに経口投与したところ,投与放射能の90%以上が体内に吸収された.主な排泄経路は呼気中排泄であり,投与後168時間までに14CO2として投与量の67.9%が排泄された.組織内放射能濃度は高濃度かつ持続的に推移し,骨髄,消化管粘膜,膵臓ハーダー腺への分布が高かった.
  • 松元 隆, 生形 和幸, 程島 直子, 津久井 桃子, 小宮 泉, 関 英昌, 江角 凱夫
    1992 年 7 巻 6 号 p. 799-812
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    プロドラッグ型経口セフェム剤ME1207の代謝について,ラットおよびイヌについて検討した.ラットにME1207を経口投与したときの消化管内動態を検討したところ,消化管内でME1207の他に,ME1207の異性体であるME1207EおよびME1207Δ3が微量ながら生成することを見出した.ME1207経口投与時に血漿中に活性体ME1206の他にわずかにME1206EおよびME1206Δ3が検出されるが,これは消化管内で生成したME1207EおよびME1207Δ3に由来することが推定された.(Aminothiazole-2-14C)ME1207をラットおよびイヌに経口投与し尿,糞中の総放射能活性と代謝物の検討を行った.尿中ではME1206が主に存在した.糞中にはラットではME1206のβラクタム環が開裂したMOHが大部分存在し,イヌではME1206,ME1207,ME1206EまたはME1206Δ3,MOHとして排泄された.ME1207をラットおよびイヌに経口投与したとき,エステル部分由来の代謝物ピバリン酸は抱合型として尿に検出され,投与後48時間までにラットで58.17%,イヌで50.68%と比較的高い排泄率を示した.
  • 杉浦 宗敏, 山本 康次郎, 澤田 康文, 伊賀 立二
    1992 年 7 巻 6 号 p. 813-820
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    本研究では,proton pumpの代謝回転を考慮した抗潰瘍剤omeprazoleの動態論モデルを構築し,omeprazole 40mg単回投与時の血漿中濃度および胃酸分泌阻害の経時変化から非線形最小二乗法により各種パラメータを求めた.omeprazoleとproton pumpの反応速度定数およびproton pumpの消失速度定数はそれぞれ1.2(M-1·hr-1),k=0.0243(hr-1)であった.算出されたパラメータから,omeprazoleの単回投与時およびくり返し投与時の胃酸分泌阻害作用を計算したところ,すでに報告されている値と同様の傾向を示した.また,同様にしてomeprazoleの単回投与時とくり返し投与時における胃酸分泌阻害作用を求め,用量作用曲線を作成したところ,くり返し投与することによって低投与量側ヘシフトする結果が得られた.また,proton pumpの代謝回転クリアランスにはAdolph則を適用でき,アニマルスケールアップが可能であることが示唆された.
  • 福島 健, 仲村 進, 伊藤 豊, 高市 雄之
    1992 年 7 巻 6 号 p. 821-832
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The organ and tissue distribution of radioactivity, the concentration of acidic and basic metabolites in plasma, brain and liver were studied after intravenous administration of 14C-clentiazem at a dose of 3mg/kg to male and female rats. The plasma levels of radioactivity was higher in male rats than in female rats at any time examined. On the other hand, the radioactivity in the organs and tissues became higher in female rats than that in male rats with the lapse of time. The acidic metabolites which might be formed through oxidative deamination of clentiazem and the basic metabolites were higher in the plasma of male rats. The metabolites in the brain were mainly of basic character and the levels were higher in female rats. Few acidic metabolites were found in the brain of both male and female rats. One may expect that basic metabolites were easily transferred to the organs and tissues, while acidic metabolites were hardly transferred, due to their pKa values if the pH -partition theory is considered. Accordingly, it would be considered that plasma levels of radioactivity were higher in male rats while the organ and tissue levels of radioactivity were higher in female rats.
  • 福島 健, 仲村 進, 伊藤 豊, 大橋 元明, 高市 雄之
    1992 年 7 巻 6 号 p. 833-843
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The tissue distribution of radioactivity and the presence of metabolites in plasma and brain were studied in male and female rats after single and consecutive oral administration of 14C-clentiazem at a dose of 30mg/kg. The plasma levels of radioactivity in male and female rats attained steady levels since the third day after starting dosage. The organ and tissue levels of radioactivity in male rats at 1 and 6hr after single and consecutive administration were lower than those in female rats, but became higher at 24 and/or 72hr. The plasma concentrations of the acidic metabolites were higher in the male rats and those levels were raised by the consecutive administration, however, few acidic metabolites in the brain were found. Basic metabolites were more abundant in the brain and the level of the basic ones were higher in the female rats. The basic metabolite in the plasma and brain was mainly MB1 in the both sexes.
  • 福島 健, 仲村 進, 伊藤 豊, 高市 雄之
    1992 年 7 巻 6 号 p. 845-852
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The binding of clentiazem to human plasma protein and to three purified proteins were measured in vitro. The effect of interaction with various other drugs, which might be used for combined therapy, on the binding of clentiazem was also measured. The percentage of clentiazem bound to human plasma protein was found to be constant (ca. 90%) at the concentration range of 20 ?? 10, 000ng/ml. It would be thought that clentiazem was mainly bound to the albumin fraction of plasma and the binding characteristics of clentiazem to albumin was non-specific. No interference of the various other drugs on the binding of clentiazem to plasma protein were found.
  • 種田 正樹, 有園 宏教, 佐藤 裕明, 松永 高志, 佐藤 順一, 田辺 裕史, 竹下 徹
    1992 年 7 巻 6 号 p. 853-869
    発行日: 1992/12/25
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    14C-TC-81をラットに0.3,1.0および3.0mg/kgで単回経口投与したときの尿中,胆汁中および血漿中の,また,イヌに0.1mg/kgで単回経口投与したときの尿中の代謝物について検討を行った.
    1.質量分析計およびTLCもしくはHPLCを用い,合成標品とのマスフラグメントの比較およびco-chromatographyにて15種の代謝物を同定した.
    2.ラット尿中の主代謝物はM-7もしくはM-12であり,その排泄量は,投与後24時間までに投与量の1.0%を占めた.
    3.ラット胆汁中の主代謝物はM-11であり,その排泄量は,投与後48時間までに投与量の10.4%を占めた.
    4.ラット血漿中代謝物としてM-4およびM-6を同定した.M-4は投与後半減期1.0~2.6時間で一相性に消失するのに対して,M-6の消失は,α相の消失半減期が2.7~7.7時間,β相の消失半減期が42.7~58.0時間で二相性に消失した.
    5.イヌ尿中の主代謝物はM-14であり,その排泄量は,投与後24時間までに投与量の4.3%を占めた.
    6.TC-81の代謝は,1)ジヒドロピリジン環のピリジン環への酸化,2)ジヒドロピリジン環およびピリジン環3位の側鎖の代謝,3)ジヒドロピリジン環およびピリジン環5位のメチルエステルの切断,4)ピリジン環2位もしくは6位のメチル基の水酸化,5)第二相抱合反応,および6)脱フッ素反応に大別された.
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